Enfermedad de Parkinson (Nalls, 2019): ¿el Parkinson es genético?

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Informe de ADN de Nebula Genomics para la enfermedad de Parkinson

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Informe de muestra sobre el Parkinson de Nebula Genomics
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Información Adicional

¿Qué es el Parkinson? (Parte 1 de ¿El Parkinson es genético?)

La enfermedad de Parkinson o EP es el resultado de la pérdida lenta y progresiva de células nerviosas. Los síntomas característicos son acinesia (reducción o pérdida del movimiento voluntario), rigidez y temblores. Actualmente, no existe cura para esta enfermedad degenerativa del sistema nervioso, aunque los síntomas son tratables.

La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdida predominante de neuronas productoras de dopamina (células cerebrales) en la región de la sustancia negra del cerebro. La falta del neurotransmisor dopamina conduce en última instancia a una reducción del efecto activador de los ganglios basales en la corteza cerebral y, por lo tanto, a los trastornos del movimiento notables.

Cerebro sin Parkinson y Parkinson
El Parkinson está asociado con la pérdida de dopamina en la sustancia negra. Wikipedia . CC Atribución 3.0 No exportado

Hay una serie de clasificaciones de la enfermedad de Parkinson basadas en el origen y la progresión de la enfermedad. Estas categorías incluyen:

  • Síndrome de Parkinson idiopático (IPS) (más frecuente)
  • Síndrome de Parkinson familiar (formas genéticas, hereditarias, poco frecuentes, con el nombre del locus del gen respectivo (es decir, PARK1)
  • Síndromes de Parkinson sintomáticos (secundarios)
  • Inducido por fármacos (es decir, neurolépticos con antagonismo de la dopamina)
  • Parkinsonismo vascular, como en la microangiopatía cerebral (enfermedad de Binswanger)
  • Postraumático (es decir, encefalopatía del boxeador)
  • Inducido por toxinas (es decir, monóxido de carbono, manganeso, MPTP)
  • Inflamatorio (p. Ej., Después de encefalitis letárgica, también en enfermedades cerebrales difusas relacionadas con patógenos, como encefalopatía avanzada por VIH)
  • Metabólico (enfermedad de Wilson)
  • Síndromes parkinsonianos en el contexto de otras enfermedades neurodegenerativas (síndromes parkinsonianos atípicos)
  • Atrofia multisistémica
  • Parálisis progresiva de la mirada supranuclear
  • Degeneración corticobasal
  • Demencia con cuerpos de Lewy

Epidemiología

De acuerdo con la Fundación de Parkinson , la enfermedad afecta a más de 10 millones de personas en todo el mundo. Según sus proyecciones, casi un millón vivirán con la enfermedad de Parkinson en los Estados Unidos para 2020, que es más que el número combinado de personas diagnosticadas con esclerosis múltiple , distrofia muscular y enfermedad de Lou Gehrig (o esclerosis lateral amiotrófica).

Aproximadamente 60,000 estadounidenses son diagnosticados con EP cada año.

Un mapa de muertes por la enfermedad en 2012
Muertes por enfermedad de Parkinson en 2012 por millón de personas. Estadísticas de la OMS. Wikipedia . CC Atribución-Compartir Igual 4.0 Internacional .

La incidencia de la enfermedad de Parkinson aumenta con la edad, pero se estima que el cuatro por ciento de las personas con EP son diagnosticadas antes de los 50 años. Los hombres tienen 1,5 veces más probabilidades de tener la enfermedad de Parkinson que las mujeres.

Síntomas (Parte 3 de ¿El Parkinson es genético?)

La enfermedad comienza gradualmente y progresa a lo largo de la vida. Los síntomas se vuelven más graves a medida que avanza la enfermedad y, por tanto, son más fáciles de reconocer. La forma más común de la enfermedad de Parkinson generalmente comienza de manera unilateral, en un lado del cuerpo. Por lo tanto, no es infrecuente que se presenten dolor en el hombro y tensión muscular unilateral, lo que hace que el paciente acuda primero a un ortopedista.

De acuerdo con la Fundación de Parkinson , diez de los primeros síntomas incluyen:

  1. Temblor
  2. Letra pequeña
  3. Pérdida del olfato
  4. Problemas para dormir
  5. Dificultad para moverse o caminar
  6. Estreñimiento
  7. Una voz suave o baja
  8. Cara enmascarada
  9. Mareos o desmayos
  10. Agacharse o encorvarse

Los principales síntomas son:

Acinesia y / o bradicinesia

Esta falta general de movimiento es un requisito previo para el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson. Se nota en todos los movimientos. Por lo tanto, el juego de los músculos de la cara se reduce, el habla se vuelve silenciosa y poco clara, la deglución se retrasa, la destreza de las manos disminuye especialmente con los movimientos rápidos (la escritura se vuelve más pequeña), los movimientos del tronco son difíciles y la marcha se vuelve pequeña. y barajar.

En Parkinson , esta lentitud ocurre de diferentes maneras:

  • Reducción de los movimientos automáticos (como parpadear o balancear los brazos al caminar)
  • Dificultad para iniciar movimientos (como levantarse de una silla)
  • Lentitud general en las acciones físicas.
  • La aparición de una quietud anormal o una disminución de la expresión facial.

Esto se traduce en dificultad para realizar funciones cotidianas, como abrocharse una camisa, cortar la comida o cepillarse los dientes.

Rigidez

Se refiere a la rigidez muscular debida a un aumento del tono muscular. Es causada por una tensión involuntaria de toda la musculatura estriada y a menudo conduce a dolor muscular. En el exterior se ve una ligera flexión de la articulación del codo, el tronco y el cuello y más tarde de las articulaciones de la rodilla.

Temblor

La tensión alterna de los músculos opuestos produce un temblor relativamente lento que disminuye con el movimiento. El temblor es más prominente en un lado del cuerpo.

Inestabilidad postural

La disminución de la estabilidad al mantener el cuerpo erguido se produce debido a una alteración en los reflejos posicionales. Los movimientos compensatorios reflejos, pequeños pero rápidos, se retrasan, lo que provoca inestabilidad en la marcha y la postura. El movimiento de giro se vuelve inestable y los pacientes pueden comenzar a tropezar.

Los diversos síntomas pueden manifestarse en diferentes grados en pacientes individuales o estar completamente ausentes. Su aparición y gravedad también cambian durante el transcurso del día.

Los síntomas del Parkinson
Los síntomas de la enfermedad de Parkinson a menudo se dividen en discapacidades motoras y no motoras. Wikipedia . CC Atribución-Compartir Igual 4.0 Internacional

Los pacientes también pueden experimentar otras enfermedades como presión arterial baja y problemas para dormir.

Causas

Los científicos creen que una combinación de factores genéticos y ambientales juega un papel en la pérdida de dopamina en el cerebro y la siguiente aparición de la enfermedad de Parkinson. La enfermedad es muy diversa entre los pacientes, con individuos que difieren en la edad de inicio, progresión e incluso en la efectividad del tratamiento.

Deficiencia de dopamina

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad degenerativa del sistema motor extrapiramidal (EPS) o de los ganglios basales. Implica la muerte de las células nerviosas de la pars compacta de la sustancia negra, que producen dopamina y la transportan a través de sus axones al putamen. Los primeros signos de enfermedad solo se notan cuando aprox. Del 55% al 60% de estas células dopaminérgicas han muerto.

La deficiencia de dopamina finalmente conduce a un desequilibrio en la función de los ganglios basales de dos maneras. La sustancia mensajera glutamato es relativamente abundante. El globo pallidus internus finalmente inhibe la activación motora de la corteza cerebral por el tálamo. Esto conduce a los principales síntomas de rigor, temblor e hipocinesia, pero también a un enlentecimiento de los procesos mentales (bradifrenia).

Además de la deficiencia de dopamina, también se han observado cambios en otros neurotransmisores. Por ejemplo, se encontró deficiencia de serotonina, acetilcolina y norepinefrina en algunas regiones del tronco encefálico.

¿El Parkinson es genético?

La investigación y la identificación de las formas heredadas han demostrado que la enfermedad de Parkinson no es una enfermedad uniforme, sino un grupo heterogéneo de enfermedades con un espectro de manifestaciones clínicas y patológicas (PARK1 a PARK13). Los antecedentes familiares son un factor de riesgo importante. Las formas monogénicas de la enfermedad de Parkinson son responsables de alrededor del cinco al diez por ciento de todos los pacientes que desarrollan la enfermedad de Parkinson. Entre estos, las mutaciones genéticas del gen de la alfa-sinucleína (gen SNCA, PARK1) son de particular interés.

El locus PARK1 se cartografió en una gran familia con enfermedad de Parkinson hereditaria dominante y patología con cuerpos de Lewy; Se identificaron otras dos mutaciones puntuales con alta penetrancia en familias numerosas, pero no en pacientes con enfermedad de Parkinson esporádica.

Sorprendentemente, en 2007, se identificaron agregados de SNCA en una parte específica del cerebro llamada fracción presináptica del tejido cerebral humano. Posiblemente como expresión de disfunción sináptica temprana, aunque todavía no se conoce la relación exacta entre agregación, disfunción celular y muerte celular.

Sin embargo, además de los cambios en la secuencia de aminoácidos, las duplicaciones y triplicaciones también conducen a un aumento en la tendencia de la proteína a formar oligómeros y agregados fibrilares, de modo que la regulación de la expresión y traducción de SNCA juega un papel importante, al menos modulador.

Se cree que la genética causa alrededor del 10 al 15 por ciento de todos los casos de Parkinson y las personas con familiares con Parkinson tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. El inicio temprano generalmente se asocia con múltiples copias de los genes relacionados con la enfermedad. Las mutaciones más comunes en los genes asociados con el Parkinson incluyen LRRK2, GBA y SNCA.

LRRK2: Las mutaciones en el gen LRRK2 se han mostrado para alterar las neuronas. Se pueden encontrar cambios genéticos en este gen hasta en un 2% de todas las personas con Parkinson. Hay por lo menos 20 mutaciones diferentes que podrían ocurrir en este gen, algunos son más comunes, como G2019S que ocurre con mayor frecuencia en las familias del norte de África.

GBA: Este gen codifica una proteína involucrada en la eliminación de desechos celulares de las células. Entre el 5 y el 10% de las personas con Parkinson tienen una mutación en este gen. Sin embargo, las posibilidades de que quienes portan esta mutación desarrollen Parkinson en el futuro son bastante bajas. Solo un puñado de mutaciones en el gen GBA se han relacionado con un mayor riesgo de Parkinson.

SNCA: Este gen está relacionado con el Parkinson porque produce la proteína alfa-sinucleína. Los cerebros de las personas con Parkinson contienen grupos de esta proteína, llamados cuerpos de Lewy. Se cree que las mutaciones en el gen SNCA pueden causar una cantidad excesiva de esta proteína en el cerebro, que luego forma los cuerpos de Lewy y se vuelve tóxica.

Estudio de la Fundación de Parkinson, Generación de PD : Mapping the Future of Parkinson Disease, es el primer estudio nacional que ofrece asesoramiento y pruebas genéticas en el hogar sin costo para quienes tienen un diagnóstico de Parkinson confirmado. Los pacientes también pueden enviar resultados de otros sitios de pruebas genéticas como Genómica de la nebulosa , que ofrece secuenciación del genoma completo 30 veces mayor.

Las pruebas genéticas para la enfermedad de Parkinson generalmente buscan mutaciones en los genes: GBA, PARK7, SNCA, LRRK2, parkin y PINK1.

Factores ambientales

Además de los factores genéticos, varios factores de riesgo ambientales pueden conducir a un mayor riesgo de desarrollar Parkinson, aunque los estudios científicos para confirmar estas asociaciones han sido en gran parte inconsistentes. Estos factores incluyen:

  • Lesión craneal
  • Exposición a metales
  • Exposición a disolventes y bifenilos policlorados (PCB)

Por otro lado, se ha demostrado un fuerte vínculo entre la EP y la exposición a pesticidas y herbicidas. Uno de esos herbicidas es el paraquat, un herbicida comercial utilizado en los EE. UU. Que está prohibido en 32 países, incluidos la Unión Europea y China.

Diagnóstico (Parte 5 de ¿El Parkinson es genético?)

No existe una prueba específica para diagnosticar la enfermedad de Parkinson y, por lo tanto, el diagnóstico se basa únicamente en el historial médico, los síntomas y el examen neurológico. Puede ser difícil diagnosticar la enfermedad de Parkinson en sus primeras etapas, cuando los síntomas son mínimos. Si bien cualquier proveedor médico puede realizar un diagnóstico inicial, la confirmación generalmente la realiza un neurólogo capacitado. Dos de los cuatro síntomas principales deben estar presentes durante un período de tiempo:

  • Temblores o temblores
  • Lentitud de movimiento, llamada bradicinesia.
  • Rigidez o rigidez de brazos, piernas o tronco
  • Problemas con el equilibrio y posibles caídas, también llamado inestabilidad postural.

La mayoría de las pruebas, como análisis de sangre y pruebas por imágenes, se pueden realizar para descartar otras afecciones que puedan estar causando los síntomas.

Tratamiento (Parte 6 de ¿El Parkinson es genético?)

De acuerdo a Mayo Clinic , el tratamiento se basa en síntomas individuales. Los métodos para tratar la enfermedad de Parkinson incluyen una combinación de medicamentos, cirugía y modificaciones del estilo de vida, como fisioterapia y ejercicio. Es importante tener en cuenta que los medicamentos se utilizan para controlar los síntomas, no para curar la enfermedad.

Medicamentos

La mayoría de los medicamentos aumentan, sustituyen o protegen la dopamina en el cerebro.

Carbidopa-levodopa: El medicamento más común es la L-dopa (levodopa), un precursor de la dopamina. Este precursor, a diferencia de la dopamina en sí, es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y convertirse en dopamina en el cerebro. La levodopa se combina con carbidopa (Lodosyn), que protege a la levodopa de la conversión temprana a dopamina

Las formas más nuevas de levodopa incluyen Inbrija (forma inhalada) y Duopa (forma de infusión).

Agonistas de la dopamina: Después de varios años de tomar L-dopa, pueden ocurrir movimientos involuntarios. Por este motivo, se suele recomendar el tratamiento con un agonista dopaminérgico de acción prolongada al comienzo de la enfermedad de Parkinson, especialmente en pacientes más jóvenes. En lugar de convertirse en dopamina, los agonistas de la dopamina son diferentes fármacos que imitan la acción de la dopamina y estimulan los receptores de dopamina.

Aunque no son tan eficaces como la levodopa, duran más

Los agonistas de la dopamina incluyen pramipexol (Mirapex), ropinirol (Requip) y rotigotina (Neupro, administrado en forma de parche). La apomorfina (Apokyn) es un agonista de dopamina inyectable de acción corta que se usa para un alivio rápido.

Inhibidores de la MAO B: Este medicamento ayuda a prevenir la descomposición de la dopamina al inhibir una enzima que metaboliza la dopamina cerebral.

Inhibidores de COMT: Este medicamento prolonga levemente el efecto de la levodopa al bloquear la enzima que descompone la dopamina. Cuando se toman junto con levodopa, aumentan la disponibilidad de levodopa en un 40 a 90 por ciento y prolongan su vida media plasmática. Los medicamentos de esta categoría incluyen entacapona y tolcapona.

Otros medicamentos: Otros medicamentos que se usan con menos frecuencia son los anticolinérgicos y la amantadina. Los anticolinérgicos solían describirse para ayudar a controlar los temblores. Sin embargo, los efectos secundarios que incluyen deterioro de la memoria, confusión, alucinaciones, estreñimiento, sequedad de boca y dificultad para orinar han hecho que ya no se prescriban con tanta frecuencia. La amantadina puede proporcionar un alivio a corto plazo, pero también provoca algunos efectos secundarios graves como manchas moradas en la piel, hinchazón de los tobillos y alucinaciones.

Medicación para el Parkinson
La acción de la medicación para el Parkinson. Wikipedia . CC Atribución-Compartir Igual 3.0 No exportado

Cirugía

La estimulación cerebral profunda es un procedimiento quirúrgico que puede ayudar a aliviar algunos de los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Los cirujanos implantan electrodos en una parte específica de su cerebro. Los electrodos están conectados a un generador implantado en su pecho. Los pulsos eléctricos enviados a su cerebro se utilizan para reducir los síntomas de la enfermedad.

Como cualquier cirugía, la estimulación cerebral profunda implica riesgos, que incluyen infecciones, accidentes cerebrovasculares o hemorragia cerebral. Y pueden ser necesarios ajustes en el sistema si un paciente no responde bien a la estimulación.

La estimulación cerebral profunda se ofrece con mayor frecuencia a personas con enfermedad de Parkinson avanzada que tienen respuestas inestables a los medicamentos. Es muy útil para controlar los temblores. La estimulación cerebral profunda puede estabilizar las fluctuaciones de los medicamentos, reducir o detener los movimientos involuntarios (discinesia), reducir el temblor, reducir la rigidez y mejorar la ralentización del movimiento.

Para obtener información adicional, información sobre ensayos clínicos y opciones de tratamiento, visite la Fundación Parkinson.

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