Nebula Genomics DNA Report for Parkinson’s Disease
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informação adicional
O que é Parkinson? (Parte 1 de O mal de Parkinson é genético?)
A doença de Parkinson ou DP é o resultado da perda lenta e progressiva de células nervosas. Os sintomas característicos são acinesia (redução ou perda do movimento voluntário), rigor e tremores. Atualmente, não há cura para essa doença degenerativa do sistema nervoso, embora os sintomas sejam tratáveis.
A doença de Parkinson é caracterizada pela perda predominante de neurônios produtores de dopamina (células cerebrais) na região da substantia nigra no cérebro. A falta do neurotransmissor dopamina leva, em última análise, a uma redução do efeito ativador dos gânglios da base no córtex cerebral e, portanto, a distúrbios de movimento perceptíveis.
Existem várias classificações da doença de Parkinson com base na origem e progressão da doença. Essas categorias incluem:
- Síndrome de Parkinson idiopática (IPS) (mais frequente)
- Síndrome de Parkinson familiar (formas genéticas, hereditárias, raras, com o nome do respectivo locus gênico (ou seja, PARK1)
- Síndromes de Parkinson sintomáticas (secundárias)
- Induzido por drogas (ou seja, neurolépticos com antagonismo de dopamina)
- Parkinsonismo vascular, como na microangiopatia cerebral (doença de Binswanger)
- Pós-traumático (ou seja, encefalopatia do boxeador)
- Induzido por toxinas (ou seja, monóxido de carbono, manganês, MPTP)
- Inflamatório (por exemplo, após encefalite letárgica, também em doenças cerebrais difusas relacionadas a patógenos, como encefalopatia por HIV avançada)
- Metabólico (doença de Wilson)
- Síndromes parkinsonianas no contexto de outras doenças neurodegenerativas (síndromes parkinsonianas atípicas)
- Atrofia multissistêmica
- Paralisia do olhar supranuclear progressiva
- Degeneração corticobasal
- Demência de corpo de Lewy
Epidemiologia
De acordo com Fundação Parkinson , a doença afeta mais de 10 milhões de pessoas em todo o mundo. De acordo com suas projeções, quase um milhão viverá com a doença de Parkinson nos Estados Unidos até 2020, o que é mais do que o número combinado de pessoas diagnosticadas com esclerose múltipla , distrofia muscular e doença de Lou Gehrig (ou Esclerose Lateral Amiotrófica).
Aproximadamente 60.000 americanos são diagnosticados com DP a cada ano.
A incidência da doença de Parkinson aumenta com a idade, mas estima-se que quatro por cento das pessoas com DP são diagnosticadas antes dos 50 anos. Os homens têm 1,5 vezes mais probabilidade de ter a doença de Parkinson do que as mulheres.
Sintomas (Parte 3 de O mal de Parkinson é genético?)
A doença começa gradualmente e progride ao longo da vida. Os sintomas se tornam mais graves à medida que a doença progride e, portanto, são mais facilmente reconhecíveis. A forma mais comum da doença de Parkinson geralmente começa unilateralmente, em um lado do corpo. Portanto, não é incomum que ocorram dores no ombro e tensão muscular unilateral, levando o paciente a consultar um ortopedista primeiro.
De acordo com Fundação Parkinson , dez primeiros sintomas incluem:
- Tremor
- Caligrafia pequena
- Perda de cheiro
- Dificuldade em dormir
- Problemas para se mover ou andar
- Constipação
- Uma voz suave ou baixa
- Rosto mascarado
- Tontura ou desmaio
- Curvando-se ou curvando-se
Os principais sintomas são:
Acinesia e / ou bradicinesia
Essa falta geral de movimento é um pré-requisito para o diagnóstico da doença de Parkinson. É perceptível em todos os movimentos. Assim, o jogo muscular da face é reduzido, a fala fica silenciosa e pouco clara, a deglutição é retardada, a destreza das mãos diminui especialmente com movimentos rápidos (a caligrafia fica menor), os movimentos do tronco são difíceis e a marcha torna-se em pequenos passos e embaralhando.
Dentro Parkinson , essa lentidão acontece de maneiras diferentes:
- Redução dos movimentos automáticos (como piscar ou balançar os braços ao caminhar)
- Dificuldade em iniciar movimentos (como se levantar da cadeira)
- Lentidão geral nas ações físicas
- O aparecimento de imobilidade anormal ou uma diminuição na expressão facial
Isso se traduz na dificuldade de realizar funções cotidianas, como abotoar uma camisa, cortar alimentos ou escovar os dentes.
Rigidez
Isso se refere à rigidez muscular devido a um aumento no tônus muscular. É causada por uma tensão involuntária de toda a musculatura estriada e freqüentemente leva a dores musculares. Visível do lado de fora é uma ligeira flexão da articulação do cotovelo, tronco e pescoço e, posteriormente, das articulações do joelho.
Tremor
A tensão alternada dos músculos opostos produz um tremor relativamente lento que diminui com o movimento. O tremor é mais proeminente em um lado do corpo.
Instabilidade postural
A diminuição da estabilidade em manter o corpo ereto ocorre devido a uma perturbação nos reflexos posicionais. Os movimentos compensatórios reflexos pequenos, mas rápidos, são retardados, resultando em instabilidade de marcha e postura. O movimento de rotação torna-se instável e os pacientes podem começar a tropeçar.
Os vários sintomas podem ser pronunciados em diferentes graus em pacientes individuais ou estar completamente ausentes. Sua ocorrência e gravidade também mudam ao longo do dia.
Os pacientes também podem ter outras doenças, como pressão arterial baixa e problemas de sono.
Causas
Os cientistas acreditam que uma combinação de fatores genéticos e ambientais desempenha um papel na perda de dopamina no cérebro e no aparecimento seguinte da doença de Parkinson. A doença é muito diversa entre os pacientes, com indivíduos com início de idade, progressão e até eficácia do tratamento diferentes.
Deficiência de dopamina
A doença de Parkinson é uma doença degenerativa do sistema motor extrapiramidal (SEP) ou gânglios da base. Envolve a morte de células nervosas na pars compacta da substância negra, que produzem dopamina e a transportam através de seus axônios para o putâmen. Os primeiros sinais da doença só são notados quando aprox. 55% a 60% dessas células dopaminérgicas morreram.
Em última análise, a deficiência de dopamina leva a um desequilíbrio na função dos gânglios basais de duas maneiras. A substância mensageira glutamato é relativamente abundante. O globo pálido interno acaba por inibir a ativação motora do córtex cerebral pelo tálamo. Isso leva ao rigor dos principais sintomas, tremor e hipocinesia, mas também a uma desaceleração dos processos mentais (bradifrenia).
Além da deficiência de dopamina, também foram observadas alterações em outros neurotransmissores. Por exemplo, a deficiência de serotonina, acetilcolina e norepinefrina foi encontrada em algumas regiões do tronco cerebral.
Parkinson é genético?
A pesquisa e a identificação das formas hereditárias mostraram que a doença de Parkinson não é uma doença uniforme, mas um grupo heterogêneo de doenças com um espectro de manifestações clínicas e patológicas (PARK1 a PARK13). A história familiar é um fator de risco importante. As formas monogênicas da doença de Parkinson são responsáveis por cerca de cinco a dez por cento de todos os pacientes que desenvolvem a doença. Entre estes, as mutações genéticas do gene da alfa-sinucleína (gene SNCA, PARK1) são de particular interesse.
O locus PARK1 foi mapeado em uma grande família com doença de Parkinson hereditária dominante e patologia do corpo de Lewy; duas outras mutações pontuais com alta penetrância foram identificadas em famílias grandes, mas não em pacientes com doença de Parkinson esporádica.
Notavelmente, em 2007, os agregados SNCA foram identificados em uma parte específica do cérebro chamada fração pré-sináptica do tecido cerebral humano. Possivelmente como uma expressão de disfunção sináptica precoce, embora a relação exata entre agregação, disfunção celular e morte celular ainda não seja conhecida.
Além das mudanças na sequência de aminoácidos, no entanto, as duplicações e triplicações também levam a um aumento na tendência da proteína de formar oligômeros e agregados fibrilares, de modo que a regulação da expressão e tradução de SNCA desempenha um papel importante, pelo menos modulador.
Acredita-se que a genética seja a causa de cerca de 10 a 15 por cento de todos os casos de Parkinson, e as pessoas com parentes com Parkinson correm um risco maior de desenvolver a doença. O início precoce geralmente está associado a várias cópias dos genes ligados à doença. As mutações mais comuns em genes associados ao Parkinson incluem LRRK2, GBA e SNCA.
LRRK2: Mutações no gene LRRK2 foram mostrando para alterar neurônios. Alterações genéticas neste gene podem ser encontradas em até 2% de todas as pessoas com Parkinson. Há pelo menos 20 mutações diferentes que podem ocorrer neste gene, alguns são mais comuns, como o G2019S que ocorre com mais frequência nas famílias do Norte da África.
GBA: Este gene codifica uma proteína envolvida na remoção de resíduos celulares das células. Entre 5 a 10% das pessoas com Parkinson têm uma mutação neste gene. No entanto, as chances de aqueles que carregam essa mutação desenvolverem Parkinson no futuro são bastante baixas. Apenas um punhado de mutações no gene GBA foram associadas ao aumento do risco de Parkinson.
SNCA: Este gene está ligado ao Parkinson, pois produz a proteína alfa-sinucleína. O cérebro das pessoas com Parkinson contém aglomerados dessa proteína, chamados corpos de Lewy. Acredita-se que mutações no gene SNCA podem causar um excesso dessa proteína no cérebro, que então forma os corpos de Lewy e se torna tóxica.
O estudo da Fundação Parkinson, PD GENEration : Mapeando o Futuro da Doença de Parkinson, é o primeiro estudo nacional a oferecer em casa teste genético e aconselhamento gratuito para aqueles com diagnóstico confirmado de Parkinson. Os pacientes também podem enviar resultados de outros sites de testes genéticos, como Nebula Genomics , que oferece sequenciamento completo do genoma 30X.
O teste genético para a doença de Parkinson normalmente procura mutações nos genes: GBA, PARK7, SNCA, LRRK2, parkin e PINK1.
Fatores Ambientais
Além dos fatores genéticos, vários fatores de risco ambientais podem levar a um risco aumentado de desenvolver Parkinson, embora os estudos científicos para confirmar essas associações tenham sido amplamente inconsistentes. Esses fatores incluem:
- Ferimento na cabeça
- Exposição a metais
- Exposição a solventes e bifenilos policlorados (PCBs)
Por outro lado, foi demonstrada uma forte ligação entre DP e exposição a pesticidas e herbicidas. Um desses herbicidas é o paraquat, um herbicida comercial usado nos EUA e proibido em 32 países, incluindo a União Europeia e a China.
Diagnóstico (Parte 5 de O Parkinson é genético?)
Não existe um teste específico para diagnosticar o mal de Parkinson e, portanto, o diagnóstico é baseado exclusivamente no histórico médico, nos sintomas e no exame neurológico. Pode ser difícil diagnosticar o mal de Parkinson em seus estágios iniciais, quando os sintomas são mínimos. Embora um diagnóstico inicial possa ser feito por qualquer provedor médico, a confirmação geralmente é feita por um neurologista treinado. Dois dos quatro sintomas principais devem estar presentes durante um período de tempo:
- Tremor ou tremor
- Lentidão de movimento, chamada bradicinesia
- Rigidez ou rigidez dos braços, pernas ou tronco
- Problemas de equilíbrio e possíveis quedas, também chamados de instabilidade postural
A maioria dos exames, como exames de sangue e exames de imagem, pode ser realizada para descartar outras condições que podem estar causando os sintomas.
Tratamento (Parte 6 de O Parkinson é genético?)
De acordo com clínica Mayo , o tratamento é baseado em sintomas individuais. Os métodos para tratar a doença de Parkinson incluem uma única ou combinação de medicação, cirurgia e modificações no estilo de vida, como fisioterapia e exercícios. É importante observar que os medicamentos são usados para controlar os sintomas, não para curar a doença.
Remédios
A maioria dos medicamentos aumenta, substitui ou protege a dopamina no cérebro.
Carbidopa-levodopa: O medicamento mais comum é a L-dopa (levodopa), um precursor da dopamina. Este precursor, ao contrário da própria dopamina, é capaz de cruzar a barreira hematoencefálica e ser convertido em dopamina no cérebro. A levodopa é combinada com carbidopa (Lodosyn), que protege a levodopa da conversão precoce em dopamina
As novas formas de levodopa incluem Inbrija (forma inalada) e Duopa (forma de infusão).
Agonistas da dopamina: Após vários anos tomando L-dopa, movimentos involuntários podem ocorrer. Por esse motivo, o tratamento com um agonista da dopamina de ação prolongada geralmente é recomendado no início da doença de Parkinson, especialmente em pacientes mais jovens. Em vez de se transformarem em dopamina, os agonistas da dopamina são drogas diferentes que imitam a ação da dopamina e estimulam os receptores de dopamina.
Embora não sejam tão eficazes quanto a levodopa, duram mais
Os agonistas da dopamina incluem pramipexol (Mirapex), ropinirol (Requip) e rotigotina (Neupro, administrado como adesivo). A apomorfina (Apokyn) é um agonista da dopamina injetável de ação curta usado para alívio rápido.
Inibidores da MAO B: Este medicamento ajuda a prevenir a quebra da dopamina ao inibir uma enzima que metaboliza a dopamina cerebral.
Inibidores de COMT: Este medicamento prolonga ligeiramente o efeito da levodopa, bloqueando a enzima que decompõe a dopamina. Quando tomados junto com a levodopa, eles aumentam a disponibilidade de levodopa em 40 a 90 por cento e prolongam sua meia-vida plasmática. Os medicamentos nesta categoria incluem entacapone e tolcapone.
Outros medicamentos: Outros medicamentos usados mais raramente são os anticolinérgicos e a amantadina. Os anticolinérgicos costumavam ser descritos para ajudar a controlar os tremores. No entanto, os efeitos colaterais, incluindo memória prejudicada, confusão, alucinações, constipação, boca seca e dificuldade de urinar, fizeram com que eles não fossem mais prescritos com tanta frequência. A amantadina pode fornecer alívio a curto prazo, mas também resulta em alguns efeitos colaterais graves, como manchas roxas na pele, inchaço do tornozelo e alucinações.
Cirurgia
A estimulação cerebral profunda é um procedimento cirúrgico que pode ajudar a aliviar alguns dos sintomas da doença de Parkinson. Os cirurgiões implantam eletrodos em uma parte específica do cérebro. Os eletrodos são conectados a um gerador implantado em seu tórax. Pulsos elétricos enviados ao cérebro são usados para reduzir os sintomas da doença.
Como qualquer cirurgia, a estimulação cerebral profunda envolve riscos, incluindo infecções, derrames ou hemorragia cerebral. E ajustes no sistema podem ser necessários se o paciente não responder bem à estimulação.
A estimulação cerebral profunda é mais frequentemente oferecida a pessoas com doença de Parkinson avançada que apresentam respostas instáveis à medicação. É muito útil para controlar os tremores. A estimulação cerebral profunda pode estabilizar as flutuações da medicação, reduzir ou interromper os movimentos involuntários (discinesia), reduzir o tremor, reduzir a rigidez e melhorar a lentidão do movimento.
Para obter informações adicionais, informações sobre ensaios clínicos e opções de tratamento, visite a Fundação Parkinson.
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