Болезнь Паркинсона (Nalls, 2019) — Паркинсон является генетическим?

Отчет о ДНК Nebula Genomics для болезни Паркинсона

Паркинсон генетический? Мы создали отчет о ДНК на основе исследования, в котором пытались ответить на этот вопрос. Ниже вы можете увидеть ОТЧЕТ ОБ ОБРАЗЕЦ ДНК. Чтобы получить персональный отчет о ДНК, приобретите наши Секвенирование всего генома !

Образец отчета о болезни Паркинсона от Nebula Genomics
Пример отчета о вариантах болезни Паркинсона от Nebula Genomics

Дополнительная информация

Что такое болезнь Паркинсона? (Часть 1 книги «Является ли болезнь Паркинсона генетической?»)

Болезнь Паркинсона или БП является результатом медленной, прогрессирующей потери нервных клеток. Характерными симптомами являются акинезия (снижение или потеря произвольных движений), окоченение и тремор. В настоящее время нет лекарства от этого дегенеративного заболевания нервной системы, хотя симптомы поддаются лечению.

Болезнь Паркинсона характеризуется преимущественной потерей дофамин-продуцирующих нейронов (клеток мозга) в области черного вещества головного мозга. Недостаток нейромедиатора дофамина в конечном итоге приводит к снижению активирующего действия базальных ганглиев на кору головного мозга и, следовательно, к заметным двигательным нарушениям.

Мозг без паркинсона и паркинсона
Болезнь Паркинсона связана с потерей дофамина в черной субстанции. Википедия . CC Атрибуция 3.0 без переноса

Существует ряд классификаций болезни Паркинсона, основанных на происхождении и прогрессировании заболевания. Эти категории включают:

  • Идиопатический синдром Паркинсона (IPS) (наиболее частый)
  • Семейный синдром Паркинсона (генетические, наследственные формы, редко, названы в честь локуса соответствующего гена (например, PARK1)
  • Симптоматические (вторичные) синдромы Паркинсона
  • Лекарственные средства (например, нейролептики с антагонизмом дофамина)
  • Сосудистый паркинсонизм, как при церебральной микроангиопатии (болезнь Бинсвангера)
  • Посттравматический (например, боксерская энцефалопатия)
  • Токсин-индуцированный (например, оксид углерода, марганец, МФТП)
  • Воспалительные (например, после летаргического энцефалита, а также при диффузных заболеваниях головного мозга, связанных с патогенами, таких как прогрессирующая энцефалопатия ВИЧ)
  • Метаболический (болезнь Вильсона)
  • Паркинсонические синдромы в контексте других нейродегенеративных заболеваний (атипичные паркинсонические синдромы)
  • Мультисистемная атрофия
  • Прогрессирующий надъядерный паралич взора
  • Кортикобазальная дегенерация
  • Деменция с тельцами Леви

Эпидемиология

Согласно Фонд Паркинсона , заболевание поражает более 10 миллионов человек во всем мире. Согласно их прогнозам, к 2020 году в Соединенных Штатах с болезнью Паркинсона будет жить около миллиона человек, что превышает совокупное число людей, у которых диагностирована болезнь Паркинсона. рассеянный склероз , мышечная дистрофия и Болезнь Лу Герига (или боковой амиотрофический склероз).

Приблизительно 60 000 американцев ежегодно диагностируют болезнь Паркинсона.

Карта смертей от болезни в 2012 году
Смертность от болезни Паркинсона в 2012 г. на миллион человек. Статистика от ВОЗ. Википедия . CC Attribution-Share Alike 4.0 International .

Заболеваемость болезнью Паркинсона увеличивается с возрастом, но, по оценкам, у четырех процентов людей с болезнью Паркинсона диагностируется болезнь до 50 лет. Мужчины в 1,5 раза чаще болеют болезнью Паркинсона, чем женщины.

Симптомы (Часть 3 книги «Является ли болезнь Паркинсона генетической?»)

Заболевание начинается постепенно и прогрессирует на протяжении всей жизни. По мере прогрессирования болезни симптомы становятся более серьезными, и поэтому их легче распознать. Наиболее распространенная форма болезни Паркинсона обычно начинается односторонне, на одной стороне тела. Поэтому нередко возникают боль в плече и одностороннее напряжение мышц, что побуждает пациента сначала обратиться к ортопеду.

Согласно Фонд Паркинсона , десять ранних симптомов включают:

  1. Тремор
  2. Мелкий почерк
  3. Потеря запаха
  4. Проблемы со сном
  5. Проблемы с движением или ходьбой
  6. Запор
  7. Мягкий или низкий голос
  8. Замаскированное лицо
  9. Головокружение или обмороки
  10. Наклонение или сгорбление

Ведущие симптомы:

Акинезия и / или брадикинезия

Это общее отсутствие движений является предпосылкой для диагностики болезни Паркинсона. Это заметно во всех движениях. Таким образом, игра мышц лица снижается, речь становится тихой и нечеткой, глотание задерживается, ловкость рук снижается особенно при быстрых движениях (становится меньше почерк), движения туловища затруднены, походка становится мелкошаговой. и перемешивание.

В Болезнь Паркинсона , эта медлительность бывает по-разному:

  • Уменьшение автоматических движений (таких как моргание или размахивание руками при ходьбе)
  • Затрудненное начало движений (например, вставание со стула)
  • Общая замедленность физических действий
  • Появление ненормальной неподвижности или уменьшение выражения лица

Это приводит к трудностям при выполнении повседневных функций, таких как застегивание рубашки, нарезание еды или чистка зубов.

Жесткость

Имеется в виду жесткость мышц из-за повышения мышечного тонуса. Это вызвано непроизвольным напряжением всей поперечно-полосатой мускулатуры и часто приводит к мышечной боли. Снаружи видно небольшое сгибание локтевого сустава, туловища и шеи, а затем и коленных суставов.

Тремор

Чередующееся напряжение противоположных мышц вызывает относительно медленный тремор, который уменьшается по мере движения. Тремор более выражен на одной стороне тела.

Постуральная нестабильность

Снижение устойчивости при удерживании тела в вертикальном положении происходит из-за нарушения позиционных рефлексов. Небольшие, но быстрые рефлекторные компенсаторные движения задерживаются, что приводит к нестабильности походки и стойки. Поворот становится неустойчивым, и пациенты могут спотыкаться.

Различные симптомы могут быть в разной степени выражены у отдельных пациентов или полностью отсутствовать. Их частота и тяжесть также меняются в течение дня.

Симптомы болезни Паркинсона
Симптомы болезни Паркинсона часто разделяют на двигательные и немоторные нарушения. Википедия . CC Attribution-Share Alike 4.0 International

Пациенты могут также испытывать другие заболевания, такие как пониженное артериальное давление и проблемы со сном.

Причины

Ученые считают, что сочетание генетических факторов и факторов окружающей среды играет роль в потере дофамина в мозге и последующем возникновении болезни Паркинсона. Заболевание очень разнообразно среди пациентов, причем люди различаются по возрасту начала, прогрессирования и даже эффективности лечения.

Дефицит дофамина

Болезнь Паркинсона — дегенеративное заболевание экстрапирамидной двигательной системы (ЭПС) или базальных ганглиев. Это связано с гибелью нервных клеток в компактной части черной субстанции, которые производят дофамин и транспортируют его через свои аксоны в скорлупу. Первые признаки болезни заметны только когда прибл. От 55% до 60% этих дофаминергических клеток погибли.

Дефицит дофамина в конечном итоге приводит к дисбалансу функции базальных ганглиев по двум причинам. Глутамат вещества-носителя относительно распространен. Внутренний бледный шар в конечном итоге подавляет моторную активацию коры головного мозга таламусом. Это приводит к основным симптомам окоченения, тремора и гипокинезии, а также к замедлению психических процессов (брадифрения).

Помимо дефицита дофамина, также наблюдались изменения в других нейротрансмиттерах. Например, дефицит серотонина, ацетилхолина и норэпинефрина был обнаружен в некоторых областях ствола мозга.

Паркинсон генетический?

Исследования и идентификация наследственных форм показали, что болезнь Паркинсона — это не единое заболевание, а гетерогенная группа заболеваний со спектром клинических и патологических проявлений (от PARK1 до PARK13). Семейный анамнез — важный фактор риска. На моногенные формы болезни Паркинсона приходится от пяти до десяти процентов всех пациентов, у которых развивается болезнь Паркинсона. Среди них особый интерес представляют генетические мутации гена альфа-синуклеина (ген SNCA, PARK1).

Локус PARK1 был картирован в большой семье с доминантной наследственной болезнью Паркинсона и патологией с тельцами Леви; две другие точечные мутации с высокой пенетрантностью были выявлены в больших семьях, но не у пациентов со спорадической болезнью Паркинсона.

Примечательно, что в 2007 году агрегаты SNCA были идентифицированы в определенной части мозга, называемой пресинаптической фракцией ткани мозга человека. Возможно, как выражение ранней синаптической дисфункции, хотя точная взаимосвязь между агрегацией, клеточной дисфункцией и гибелью клеток еще не известна.

Однако, помимо изменений в аминокислотной последовательности, дупликации и трипликации также приводят к увеличению склонности белка к образованию олигомеров и фибриллярных агрегатов, так что регуляция экспрессии и трансляции SNCA играет важную, по крайней мере, модулирующую роль.

Считается, что от 10 до 15 процентов всех случаев болезни Паркинсона связана с генетикой, и люди, чьи члены семьи страдают болезнью Паркинсона, подвергаются большему риску развития этой болезни. Раннее начало обычно связано с множественными копиями генов, связанных с заболеванием. Наиболее частые мутации в генах, связанных с болезнью Паркинсона, включают LRRK2, GBA и SNCA.

LRRK2: Мутации в гене LRRK2 были показано изменить нейроны. Генетические изменения в этом гене можно обнаружить у 2% всех людей с болезнью Паркинсона. Есть как минимум 20 разных мутаций которые могут возникать в этом гене, некоторые из них встречаются чаще, например G2019S, который чаще встречается в семьях Северной Африки.

GBA: Этот ген кодирует белок, участвующий в удалении клеточных отходов из клеток. От 5 до 10% людей с болезнью Паркинсона имеют мутацию в этом гене. Однако вероятность того, что у носителей этой мутации разовьется болезнь Паркинсона в будущем, довольно низка. Лишь несколько мутаций в гене GBA связаны с повышенным риском болезни Паркинсона.

SNCA: Этот ген связан с болезнью Паркинсона, поскольку он продуцирует белок альфа-синуклеин. Мозг людей с болезнью Паркинсона содержит комки этого белка, называемые тельцами Леви. Считается, что мутации в гене SNCA могут вызывать избыточное количество этого белка в их мозгу, который затем формирует тельца Леви и становится токсичным.

Исследование Фонда Паркинсона, ГЕНЕРАЦИЯ ПД : «Картирование будущего болезни Паркинсона» — это первое национальное исследование, предлагающее бесплатное генетическое тестирование и консультирование на дому для людей с подтвержденным диагнозом Паркинсона. Пациенты также могут отправлять результаты с других сайтов генетического тестирования, таких как Nebula Genomics , который предлагает 30-кратное секвенирование всего генома.

Генетическое тестирование на болезнь Паркинсона обычно ищет мутации в генах: GBA, PARK7, SNCA, LRRK2, паркин и PINK1.

Факторы окружающей среды

В дополнение к генетическим факторам, несколько факторов риска окружающей среды могут привести к повышенному риску развития болезни Паркинсона, хотя научные исследования, подтверждающие эти ассоциации, в значительной степени противоречивы. Эти факторы включают:

  • Повреждение головы
  • Воздействие металлов
  • Воздействие растворителей и полихлорированных дифенилов (ПХД)

С другой стороны, была показана сильная связь между PD и воздействием пестицидов и гербицидов. Одним из таких гербицидов является паракват, коммерческий гербицид, используемый в США, который запрещен в 32 странах, включая Европейский Союз и Китай.

Диагноз (Часть 5 книги «Является ли болезнь Паркинсона генетической?»)

Специального теста для диагностики болезни Паркинсона не существует, и поэтому диагноз основывается исключительно на истории болезни, симптомах и неврологическом обследовании. Иногда бывает сложно диагностировать болезнь Паркинсона на ранних стадиях, когда симптомы минимальны. Хотя первоначальный диагноз может быть поставлен любым поставщиком медицинских услуг, подтверждение обычно делает обученный невролог. Два из четырех основных симптомов должны присутствовать в течение определенного периода времени:

  • Дрожь или тремор
  • Замедленность движений, называемая брадикинезией
  • Скованность или жесткость рук, ног или туловища
  • Проблемы с равновесием и возможные падения, также называемые постуральной нестабильностью

Большинство тестов, таких как анализы крови и визуализационные тесты, могут быть выполнены, чтобы исключить другие условия, которые могут вызывать симптомы.

Лечение (Часть 6 книги «Является ли болезнь Паркинсона генетической?»)

Согласно с Клиника Майо , лечение основано на индивидуальных симптомах. Методы лечения болезни Паркинсона включают одно или комбинацию лекарств, хирургическое вмешательство и изменения образа жизни, такие как физиотерапия и упражнения. Важно отметить, что лекарства используются для облегчения симптомов, а не для лечения болезни.

Лекарства

Большинство лекарств увеличивают, заменяют или защищают дофамин в головном мозге.

Карбидопа-леводопа: Наиболее распространенным лекарством является L-допа (леводопа), предшественник дофамина. Этот предшественник, в отличие от самого дофамина, способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и превращаться в дофамин в головном мозге. Леводопа сочетается с карбидопой (Lodosyn), которая защищает леводопу от преждевременного превращения в дофамин.

Новые формы леводопы включают Inbrija (ингаляционная форма) и Duopa (инфузионная форма).

Агонисты дофамина: После нескольких лет приема L-допы могут возникать непроизвольные движения. По этой причине лечение агонистом дофамина длительного действия обычно рекомендуется в начале болезни Паркинсона, особенно у молодых пациентов. Вместо того, чтобы превращаться в дофамин, агонисты дофамина — это разные препараты, которые имитируют действие дофамина и стимулируют рецепторы дофамина.

Хотя они не так эффективны, как леводопа, но действуют дольше.

Агонисты дофамина включают прамипексол (Мирапекс), ропинирол (Реквип) и ротиготин (Неупро, в виде пластыря). Апоморфин (Апокин) — инъекционный агонист дофамина короткого действия, используемый для быстрого облегчения.

Ингибиторы МАО В: Это лекарство помогает предотвратить распад дофамина, ингибируя фермент, метаболизирующий дофамин в головном мозге.

Ингибиторы КОМТ: Этот препарат мягко продлевает действие леводопы, блокируя фермент, расщепляющий дофамин. При приеме вместе с леводопой они увеличивают доступность леводопы на 40–90 процентов и продлевают период полувыведения из плазмы. Лекарства этой категории включают энтакапон и толкапон.

Прочие лекарства: К другим лекарствам, которые используются реже, относятся холинолитики и амантадин. Раньше описывались антихолинергические препараты, помогающие контролировать тремор. Однако побочные эффекты, включая нарушение памяти, спутанность сознания, галлюцинации, запор, сухость во рту и нарушение мочеиспускания, привели к тому, что их больше не назначают так часто. Амантадин может обеспечить кратковременное облегчение, но также вызывает некоторые серьезные побочные эффекты, такие как пурпурное пятнышко на коже, отек лодыжек и галлюцинации.

Лекарства от болезни Паркинсона
Действие лекарства от Паркинсона. Википедия . CC Attribution-Share Alike 3.0 без переноса

Хирургия

Глубокая стимуляция мозга — это хирургическая процедура, которая может помочь облегчить некоторые симптомы болезни Паркинсона. Хирурги вживляют электроды в определенную часть вашего мозга. Электроды подключены к генератору, имплантированному в вашу грудь. Электрические импульсы, посылаемые в ваш мозг, используются для уменьшения симптомов болезни.

Как и любая операция, глубокая стимуляция мозга сопряжена с риском, включая инфекции, инсульт или кровоизлияние в мозг. Кроме того, могут потребоваться корректировки системы, если пациент плохо реагирует на стимуляцию.

Глубокая стимуляция мозга чаще всего предлагается людям с запущенной болезнью Паркинсона, у которых нестабильная реакция на лекарства. Это наиболее полезно для контроля тремора. Глубокая стимуляция мозга может стабилизировать колебания приема лекарств, уменьшить или остановить непроизвольные движения (дискинезию), уменьшить тремор, снизить ригидность и улучшить замедление движений.

Для получения дополнительной информации, информации о клинических испытаниях и вариантах лечения посетите Фонд Паркинсона.

Если вам понравилась эта статья, ознакомьтесь с другими нашими публикациями в Библиотека исследований туманности !