Amyotrophe Lateralsklerose (Nicolas, 2019) – Ist ALS genetisch bedingt?

Gehirn

Nebula Genomics DNA Report für ALS

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Ein Beispielbericht über ALS von Nebula Genomics
Ein Beispielbericht über die genetischen Varianten von ALS von Nebula Genomics

zusätzliche Information

Was ist ALS? (Teil 1 von Ist ALS genetisch?)

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) gehört zur Gruppe der Motoneuronerkrankungen und ist eine seltene degenerative Erkrankung des motorischen Nervensystems. Es wirkt sich nachteilig auf die Nerven und die Motoneuronen aus. Daher schwächt sich jede Aktivität, die den Einsatz freiwilliger Muskeln erfordert, wie Gehen, Sprechen oder Kauen, mit der Zeit bei dieser Krankheit allmählich ab. Dies führt zu einer fortschreitenden Einschränkung der Aktivitäten des täglichen Lebens. Obwohl es keine Heilung für ALS gibt, kann das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt werden.

Andere Namen für die Krankheit sind Lou Gehrig-Syndrom oder Charcot-Krankheit. Letzterer war der Beschreiber des Zustands, Jean-Martin Charcot. Lou Gehrig war ein Baseballspieler der New York Yankees und musste nach der Diagnose ALS in den Ruhestand gehen. Gehrigs Schicksal machte die seltene Krankheit erstmals einer großen Öffentlichkeit bekannt. Die berühmte Ice Bucket Challenge aus dem Jahr 2014 war maßgeblich an der Beschaffung von Mitteln für die ALS-Forschung beteiligt (Informationsquelle: ALS Association: Eis-Eimer-Herausforderung ).

Ein Teilnehmer der Eiskübel-Herausforderung.
Wussten Sie, dass die Eiskübel-Herausforderung 2014 darauf abzielte, das Bewusstsein für ALS zu schärfen? Slgckgc . CC BY 2.0 .

Die Erforschung der Ursachen und möglichen Behandlungen der Krankheit ist im Gange. Nationale Organisationen wie ALS Therapy Development Institute (TDI) , das ALS Association , und die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC) Alle haben Projekte in diesem Bereich im Jahr 2020 finanziert.

Epidemiologie (Teil 2 von Ist ALS genetisch?)

Ab 2014 ist die CDC hat 16.000 Fälle von ALS in den Vereinigten Staaten gemeldet. Eine genaue Aufzeichnung der jüngsten Statistiken ist nicht sehr bekannt. In den USA etwa 5-7 Fälle existieren für jede Bevölkerung von 1.00.000. Im Alter von 55 bis 75 Jahren wird die Krankheit endgültig diagnostiziert. Es ist jedoch erwähnenswert, dass die Erkrankung selten jüngere Patienten zwischen 25 und 35 Jahren betrifft. Es ist auch häufiger bei Männern als bei Frauen (das Geschlechterverhältnis beträgt etwa 1,5: 1).

Formen (Teil 3 von Ist ALS genetisch?)

In erster Linie gibt es drei Haupt Formen von ALS.

Sporadische ALS : Dieser Typ tritt zufällig ohne wahrscheinliche Ursache auf. Eine Mehrheit (90 bis 95%) der ALS-Fälle ist sporadisch. Es wird vermutet, dass a Kombination von genetischen und Umweltfaktoren sind verantwortlich.

Familiär : In den USA tritt die familiäre Form der Krankheit in einer Minderheit der Fälle (5 bis 10%) auf, in denen Menschen ALS von einem Familienmitglied erben. Die meisten Fälle werden in einem autosomal dominanten Muster vererbt, was bedeutet, dass eine Kopie des veränderten Gens in jeder Zelle ausreicht, um die Störung zu verursachen.

Guamanian : Eine guamanische Form der Krankheit wurde in der Bevölkerung von Guam beobachtet, wo die Ursache der Verzehr von falscher Sagopalme, Cycas Mikronesien, ist.

Pathophysiologie von ALS (Teil 4 von Ist ALS genetisch?)

Bei ALS sind sowohl die oberen als auch die unteren Motoneuronen im Gehirn und Rückenmark betroffen. Die oberen Motoneuronen besetzen das Gehirn, während sich die unteren Motoneuronen im Rückenmark befinden. Laut der Website von ALS Pathways breitet es sich normalerweise von einem Brennpunkt aus aus, wodurch alle Motoneuronen im Körper gestört werden und letztendlich der Tod von Motoneuronen verursacht wird. Und mehrere Faktoren sind für diese Art von neurodegenerativer Erkrankung verantwortlich. Andere Formen können nur die oberen Motoneuronen (primäre Lateralsklerose, PLS) oder die unteren Motoneuronen (progressive Muskelatrophie, PMA) betreffen.

Die Degeneration der oberen Motoneuronen führt zu einem erhöhten Muskeltonus oder einer spastischen Lähmung. Während die Schädigung des unteren Motoneurons zu einer Zunahme der Muskelschwäche führt. Dies beeinträchtigt das ordnungsgemäße Funktionieren der täglichen Aktivität.

Obere und untere Neuronen in Bezug auf ALS
Eine Illustration der oberen und unteren Motoneuronen: die Schlüsselkomponenten, die von ALS betroffen sind. Bildquelle: Rcchang16, Wikimedia Commons , CC BY-SA 4.0 .

Ursachen (Teil 5 von Ist ALS genetisch?)

Bei ALS wird vermutet, dass Gene eine Rolle beim Risiko für die Entwicklung der Krankheit spielen. Studien unterstützen stark genetische Faktoren, die mit ALS zusammenhängen. Studien, die die Rolle einiger Umweltfaktoren belegen, sind jedoch nicht sehr konsistent. In den meisten Fällen ist die genaue Ursache nicht bekannt. In der übrigen kleinen Kohorte (5-10%) können genetische Faktoren den Zustand erklären. Andere Faktoren wie Familiengeschichte, Geschlecht, Geografie usw. können ebenfalls mit ALS assoziiert sein.

Ist ALS genetisch?

Eine Reihe genetischer Varianten sind eng mit ALS verbunden. Spezifische Genmutationen, die mit der Krankheit verbunden sind, führen zu einer pathologischen Akkumulation oder einem vorzeitigen Abbau von fehlgefalteten Proteinen, was letztendlich eine Neurodegeneration auslöst.

Wichtige genetische Komponenten bei ALS

Das SOD1-Gen kodiert für ein Enzym, das als Superoxiddismutase bekannt ist. Dieses Enzym spielt eine wichtige Rolle im Abwehrmechanismus. Die fehlgefalteten Varianten von SOD1-Proteinen führen zum Fortschreiten.

Dieses Gen codiert TDP-43, ein Protein, das die Genexpression reguliert. TDP-43 ist für verschiedene Stadien der RNA-Verarbeitung von entscheidender Bedeutung. Einige dominante genetische Mutationen in TARDBP führen zu fehlerhaftem TDP-43, wodurch eine Neurodegeneration verursacht wird. Daher haben Änderungen in der Verteilung und den Funktionen dieses Proteins eine starke Assoziation mit ALS.

Das FUS-Gen exprimiert das FUS-Protein, das eine Art RNA-Bindungsprotein ist. Einige seiner Funktionen ähneln denen des TDP-43-Proteins. Daher überwacht das FUS-Protein eine Reihe von Prozessen im RNA-Metabolismus. Bei ALS verursachen pathogene Varianten dieses Gens manchmal eine falsche Faltung und Verteilung des FUS-Proteins, wodurch die normale Zellphysiologie beeinträchtigt wird.

C9ORF72: Obwohl die genaue Rolle dieses Gens noch nicht klar ist, haben nur wenige Berichte gezeigt, dass es am Proteintransport beteiligt ist, insbesondere in Form von endosomaler Aktivität und Autophagie. Und eine verminderte Expression von C9ORF72 könnte mit einer Krankheit verbunden sein, wie in einigen Tierstudien festgestellt wurde. Diese Herunterregulierung allein führt jedoch nicht zu ALS, sondern funktioniert tatsächlich in a Komplex von einigen anderen Proteinen.

Kleinere genetische Komponenten von ALS

Nur wenige andere genetische Modifikatoren bei ALS sind ATXN1, ATXN2, UNC13A. Mutationen in diesen Genen machen wahrscheinlich Menschen anfällig zur Störung. Sie korrelieren jedoch nicht stark mit dieser Krankheit.

Nicht genetische Komponente von ALS (Teil 7 von Ist ALS genetisch?)

Berufsbedingter Risikofaktor

Eine Anzahl von Berichte haben vorgeschlagen dass Profisportler am wahrscheinlichsten ALS entwickeln. Dies kann hauptsächlich auf schwere Kopfverletzungen oder intensive körperliche Aktivitäten zurückzuführen sein.

Andere Beispiele von Exposition am Arbeitsplatz sind Fälle, in denen Menschen Magnetfeldern oder anstrengender körperlicher Arbeit ausgesetzt sind. Solche Studien basieren jedoch auf Assoziationen, sind nicht konsistent und weisen eine unbekannte Ätiologie auf.

Giftige Chemikalien

Die Ergebnisse von a Studie an der Universität von Michigan in Ann Arbor (Mai 2016) bestätigte den langjährigen Verdacht, dass die Exposition gegenüber Umweltgiften das Risiko für die Entwicklung von ALS erhöhen könnte. In dieser Studie beobachteten die Forscher einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Störung und dem Vorhandensein von chlorierten Kohlenwasserstoffen, polychlorierten Biphenylen und polybromierten Biphenylen.

Beta-Methylamino-L-Alanin (BMAA)

BMAA ist ein mit ALS assoziiertes Neurotoxin. Eine in Guam lebende indigene Bevölkerung ist Berichten zufolge einem erhöhten Risiko ausgesetzt, an der Krankheit zu erkranken. Die Ernährung dieser Bevölkerung ist reich an BMAA. Im Allgemeinen produzieren Cyanobakterien im Wasser der pazifischen Inseln BMAA. Und da die Menschen in Guam auf Meeresfrüchte angewiesen sind, könnte dies die Bevölkerung in eine höhere Lage bringen Risiko .

Mikrobiom

Das Darmmikrobiom oft Einflüsse das Krankheitsergebnis, wie in Tierstudien berichtet. Darmmikrobiom Studien bei Mäusen haben gezeigt, dass es einen wichtigen Zusammenhang zwischen einigen Bakterienstämmen und ALS gibt. Darüber hinaus verlangsamt in dieser Studie ein Stamm von Akkermansia muciniphila tendenziell das Fortschreiten der Krankheit bei Mäusen. Ein weiterer Studie 2020 bei Mäusen wurde berichtet, dass mikrobielle Gemeinschaften im Darm das Überlebensergebnis beeinflussen. Dies wurde besonders bemerkt, weil die ALS-anfälligen Mäuse trotz ähnlicher genetischer Hintergründe signifikante Unterschiede in der Lebensdauer zeigten. Die Diversitätsmuster der mikrobiellen Gemeinschaften waren signifikant unterschiedlich – einer der Faktoren, die zu den Unterschieden in der Überlebensspanne dieser Mäuse beigetragen haben könnten.

Symptome (Teil 8 von Ist ALS genetisch?)

Die typischen Symptome von ALS sind funktionelle Beeinträchtigungen der Muskelbewegung in den oberen und unteren Extremitäten, den Bulbarmuskeln und den Rumpfmuskeln.

Mechanismen, die mit ALS zusammenhängen können
Eine Reihe von Mechanismen könnte mit ALS verbunden sein. Bildquelle: van Damme et al. 2017. Wikimedia Commons, CC-BY-3.0 .

Laut dem Nationales Institut für neurologische Erkrankungen und Schlaganfall Symptome häufen sich allmählich. Einige frühe Symptome von ALS sind:

  • Faszikulationen (Muskelzuckungen) in Arm, Bein, Schulter oder Zunge
  • Muskelkrämpfe
  • Verspannte und steife Muskeln (Spastik)
  • Muskelschwäche betrifft einen Arm, ein Bein, einen Hals oder ein Zwerchfell
  • Verschwommene und nasale Sprache
  • Schwierigkeiten beim Kauen oder Schlucken

Abhängig von den ersten beobachteten Symptomen kann der Zustand weiter in Unterkategorien unterteilt werden. Wenn Symptome zum ersten Mal in den Armen oder Beinen auftreten, spricht man von ALS mit beginnenden Gliedmaßen. Wenn die ersten Anzeichen Sprach- oder Schluckprobleme sind, spricht man von ALS mit Bulbar-Onset.

ALS verläuft bei verschiedenen Personen unterschiedlich. In allen Fällen breiten sich jedoch Muskelschwäche und Atrophie auf andere Körperteile aus, bis die Funktion schwierig wird. Menschen mit fortgeschrittenen Stadien der Krankheit können möglicherweise nicht mehr stehen, gehen oder ihre Gliedmaßen benutzen, und das Schlucken, Sprechen und Atmen kann schwierig werden.

In den meisten Fällen behalten Menschen mit ALS ihre Fähigkeit, höhere mentale Prozesse wie Denken, Erinnern, Verstehen und Problemlösen auszuführen.

Die durchschnittliche Überlebenszeit des Patienten beträgt jedoch etwa drei bis fünf Jahre ab Ausbruch der Krankheit, jedoch 10-20 Prozent von Patienten können länger überleben.

Diagnose (Teil 9 von Ist ALS genetisch?)

Meistens variieren die Symptome von Person zu Person. Daher wird ein Arzt eine gründliche Untersuchung mit durchführen mehrere Tests . Derzeit gibt es keine klinische Gentest für ALS.

Körperliche Untersuchung: In den meisten Fällen führen zunehmende Muskelschwäche, Muskelschwund oder sogar Muskelzuckungen die Patienten zum ersten Mal zu einem Arzt. Es sollte beachtet werden, dass Muskelzuckungen allein fast immer gutartige Faszikulationen darstellen. Zunächst können die Symptome überall am Körper auftreten. Während der Untersuchung verstärkt das gleichzeitige Auftreten von Anzeichen einer schlaffen und spastischen Lähmung den Verdacht auf die Diagnose von ALS.

Elektromyographie: Eine elektromyographische und elektroneurographische Untersuchung ist für die Diagnose unabdingbar. Die Elektromyographie analysiert die elektrische Aktivität in den Muskeln. Für die Diagnose wurden international standardisierte Kriterien entwickelt (El Escorial-Kriterien). Nach diesen Kriterien erfordert eine Diagnose die Untersuchung der Degeneration in den oberen und unteren Motoneuronen, ihres Fortschritts und auch des Fehlens einer anderen neurodegenerativen Erkrankung.

Ein Elektromyographietest
Eine Elektromyographie analysiert die elektrische Aktivität in den Muskeln und ist ein Schlüsselansatz zur Diagnose von MS. Paul Anthony Stewart. Namensnennung-Weitergabe unter gleichen Bedingungen 4.0 International.

Wirbelsäulenhahn: Der Arzt entnimmt ein kleines Volumen Liquor cerebrospinalis und sucht nach entzündlichen Zuständen oder abnormalen Zellen. Dieser Test ist nur in Fällen mit ungewöhnlichen Symptomen wichtig.

Biopsie: Im Allgemeinen entfernt ein Chirurg einen Teil des Muskels vom Oberarm oder Oberschenkel. Der Chirurg sucht dann mittels Färbung und Mikroskopie nach Schäden.

Behandlung (Teil 10 von Ist ALS genetisch?)

Normalerweise umfasst die Behandlung eine Kombination aus medikamentöser Therapie und symptomatisch orientierter Therapie. Die symptomatische Therapie soll dazu beitragen, Komplikationen bei Muskelschwäche zu vermeiden und die Lebensqualität des Patienten zu verbessern. In Tiermodellen und menschlichen Stammzellen genetisch Studien haben potenzielle Arzneimittelziele identifiziert, die einen Schritt vorwärts in Richtung der Entwicklung einer Arzneimitteltherapie darstellen könnten.

Manchmal möchten Menschen möglicherweise Gentests unterzogen werden, insbesondere in Fällen mit ALS in der Familienanamnese. In solchen Fällen kann der genetische Berater dann helfen, nicht nur die Familienanamnese, sondern auch den medizinischen Hintergrund und andere potenzielle Risiken zu bewerten. Bei familiärer ALS wird in der Regel ein positives Testergebnis beobachtet 60-70 Prozent der Fälle.

Neuroprotektive Therapie

Riluzol ist das häufigste Medikament in der neuroprotektiven Therapie. Dieses Medikament hemmt die Zerstörung motorischer Nervenzellen, indem es die Freisetzung des Neurotransmitters Glutamat aus Neuronen blockiert.

Die Verabreichung von Riluzol verlängert Berichten zufolge das Überleben um etwa drei Monate und verlängert die früheren Stadien der ALS. Es sollte jedoch beachtet werden, dass das Fortschreiten der Krankheit durch Riluzol nicht vollständig gestoppt werden kann.

Ab 2017 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration die Zulassung eines weiteren Arzneimittels Edaravone erteilt. Dies verlangsamt indikativ die ALS-Entwicklung.

Symptomtherapie

Die folgenden Symptome werden häufig mit geeigneten Therapien behandelt:

  • Muskelkrämpfe
  • Dysphagie
  • Speichelfluss
  • Sprachstörung und Kommunikation
  • Pathologisches Lachen und Weinen
  • Atemwegserkrankungen
  • Depressionen, Schlafstörungen und Angstzustände

Aktuelle Nachrichten (2020)

Forscher am Trinity College Dublin haben das initiiert Klinische Phase-1-Studie zur Gentherapie in der klinischen Forschungseinrichtung des St. James Hospital Dublin (Stand 1. September 2020). Diese genbasierte Therapie zielt auf das Gen C9ORF72 ab. Das US-amerikanische Pharmaunternehmen Biogen hat diese klinische Studie gesponsert.

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