筋萎縮性側索硬化症(ニコラス、2019)-ALSは遺伝的ですか?

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ALSの星雲ゲノミクスDNAレポート

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NebulaGenomicsのALSに関するサンプルレポート
NebulaGenomicsのALSの遺伝的変異のサンプルレポート

追加情報

ALSとは何ですか? (ALSは遺伝的ですか?のパート1)

筋萎縮性側索硬化症(ALS)運動ニューロン疾患のグループに属し、運動神経系のまれな変性疾患です。 神経や運動ニューロンに悪影響を及ぼします。 したがって、歩行、会話、咀嚼などの自発的な筋肉の使用を必要とする活動は、この病気では時間の経過とともに徐々に弱まります。 これは日常生活動作の漸進的な制限につながります。 ALSの治療法はありませんが、病気の進行速度を遅くすることができます。

この病気の他の名前は、ルーゲーリック症候群またはシャルコット病です。 後者は、状態の説明者、ジャン=マルタン・シャルコットでした。ルーゲーリッグニューヨークヤンキースの野球選手であり、ALSと診断された後引退しなければなりませんでした。 ゲーリックの運命は、この希少疾患を初めて大衆に知らしめました。 2014年の有名なアイスバケツチャレンジは、ALS研究に向けた資金調達に役立ちました(情報源:ALS協会:アイスバケットの挑戦)。

アイスバケツチャレンジ参加者。
2014年のアイスバケツチャレンジはALSに対する意識を高めることを目的としていたことをご存知ですか? Slgckgc CC BY 2.0

病気の原因と潜在的な治療法の研究が進行中です。 などの国家組織ALSセラピー開発研究所(TDI) ALS協会、 そしてその疾病管理予防センター(CDC) 2020年に全員がこの分野のプロジェクトに資金を提供しました。

疫学(ALSは遺伝的ですか?)

2014年現在、 CDC米国で16,000例のALSが報告されています。 そのごく最近の統計に関する正確な記録はあまり知られていません。 米国では、約5〜7ケースが存在します1,00,000人の人口ごとに。 病気が最終的に診断されるのは55-75歳の年齢範囲です。 ただし、この状態が25〜35歳の若い患者に影響を与えることはめったにないことに注意してください。 また、女性よりも男性に多く見られます(性比は約1.5:1です)。

フォーム(ALSは遺伝的ですか?のパート3)

主に3つの主なものがありますフォームALSの。

散発性ALS :このタイプは、考えられる原因なしにランダムに発生します。 ALS症例の大部分(90〜95%)は散発的です。 疑わしい組み合わせ遺伝的および環境的要因の責任があります。

家族性:米国では、家族性の病気が少数派(5〜10%)に見られ、家族からALSを受け継いでいます。 ほとんどの場合、常染色体優性パターンで遺伝します。つまり、各細胞の変化した遺伝子の1つのコピーで障害を引き起こすのに十分です。

グアマニアン:グアムの人口でグアマニア型の病気が観察されており、その原因は偽のサゴヤシ、ソテツミクロネシアの消費です。

ALSの病態生理学(ALSは遺伝的ですか?のパート4)

ALSでは、脳と脊髄の上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの両方が影響を受けます。 上位運動ニューロンは脳を占め、下位運動ニューロンは脊髄にあります。 ALSパスウェイズのウェブサイトによると、それは通常、焦点から広がり、それによって体内のすべての運動ニューロンを破壊し、最終的に運動ニューロンの死を引き起こします。 そして、複数の要因がこのタイプの神経変性疾患の原因です。 他の形態は、上位運動ニューロン(原発性側索硬化症、PLS)または下位運動ニューロン(進行性筋萎縮症、PMA)にのみ影響を与える可能性があります。

上位運動ニューロンの変性は、筋緊張の増加または痙性麻痺を引き起こします。 一方、下位運動ニューロンの損傷は筋力低下の増加につながります。 これは、日常の活動の適切な機能を妨げます。

ALSに関連する上部ニューロンと下部ニューロン
上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの図:ALSの影響を受ける主要なコンポーネント。 画像ソース: Rcchang16、ウィキメディアコモンズ CC BY-SA 4.0

原因(ALSは遺伝的ですか?のパート5)

ALSでは、遺伝子が病気を発症するリスクに関与していると疑われています。 研究は、ALSに関連する遺伝的要因を強く支持しています。 ただし、いくつかの環境要因の役割を示唆する研究はあまり一貫していません。 ほとんどの場合、正確な原因は不明です。 しかし、残りの小さなコホート(5-10%)では、遺伝的要因が状態を説明している可能性があります。 家族歴、性別、地理などの他の要因もALSと関連している可能性があります。

ALSは遺伝的ですか?

多くの遺伝的変異はALSと密接に関連しています。 この病気に関連する特定の遺伝子変異は、誤って折りたたまれたタンパク質の病理学的蓄積または早期分解を引き起こし、最終的に神経変性を引き起こします。

ALSの主要な遺伝的要素

SOD1

SOD1遺伝子は、スーパーオキシドジスムターゼとして知られる酵素をコードしています。 この酵素は、防御機構において重要な役割を果たしています。 SOD1タンパク質の誤って折りたたまれた変異体は進行につながります。

TARDBP

この遺伝子は、遺伝子発現を調節するタンパク質であるTDP-43をコードしています。 TDP-43は、RNAプロセッシングのさまざまな段階で重要です。 TARDBPのいくつかの優性遺伝子変異は、TDP-43の欠陥を引き起こし、それによって神経変性を引き起こします。 したがって、このタンパク質の分布と機能の変化は、ALSと強い関連があります。

FUS

FUS遺伝子は、RNA結合タンパク質の一種であるFUSタンパク質を発現します。 その機能のいくつかは、TDP-43タンパク質の機能と類似しています。 したがって、FUSタンパク質はRNA代謝の多くのプロセスを監視します。 ALSでは、この遺伝子の病原性多様体がFUSタンパク質の不適切な折り畳みと分布を引き起こすことがあり、それによって正常な細胞生理学に干渉します。

C9ORF72

この遺伝子の正確な役割はまだ明らかではありませんが、特にエンドソーム活性とオートファジーの形でタンパク質輸送に関与していることを示した報告はほとんどありません。 また、いくつかの動物実験で指摘されているように、C9ORF72の発現低下は疾患に関連している可能性があります。 ただし、このダウンレギュレーションだけではALSは発生しませんが、実際には、繁雑他のいくつかのタンパク質の。

ALSのマイナーな遺伝的要素

ALSの他のいくつかの遺伝子修飾因子はATXN1、ATXN2、UNC13Aです。 これらの遺伝子の突然変異はおそらく人々を作ります影響を受けやすいです障害に。 しかし、それらはこの病気と強く相関していません。

ALSの非遺伝的要素(ALSは遺伝的ですか?のパート7)

職業上の危険因子

の数レポート持ってる提案プロのアスリートがALSを発症する可能性が最も高いこと。 そして、これは主に重度の頭部外傷または激しい身体活動が原因である可能性があります。

他の例職場での暴露人々が磁場または激しい肉体労働にさらされる場合です。 しかし、そのような研究は関連性に基づいており、一貫性がなく、病因が不明です。

有毒化学物質

の結果調査ミシガン大学アナーバー校(2016年5月)では、環境毒素への曝露がALS発症のリスクを高める可能性があるという長年の疑惑を確認しました。 この研究では、研究者らは、障害と、塩素化炭化水素、ポリ塩化ビフェニル、およびポリ臭化ビフェニルの存在との間に有意な関連があることを観察しました。

ベータメチルアミノL-アラニン(BMAA)

BMAAはALSに関連する神経毒です。 グアムに住む先住民は、この病気にかかるリスクが高いと報告されています。 この人口の食事はBMAAが豊富です。 一般的に、太平洋諸島の水中のシアノバクテリアはBMAAを生成します。 そしてグアムの人々がシーフードに依存していることを考えると、これは人口をより高くするかもしれません危険

ミクロビオーム

腸内細菌叢はしばしば影響動物実験で報告されているように、病気の結果。 腸内細菌叢研究マウスでは、いくつかの細菌株とALSの間に重要な関連があることが示されています。 さらに、この研究では、Akkermansia muciniphilaの系統は、マウスの病気の進行を遅らせる傾向があります。 別の2020年の研究マウスでは、腸の微生物群集が生存の結果に影響を与えることが報告されています。 これは特に注目されました。なぜなら、ALS感受性マウスは、同様の遺伝的背景を持っているにもかかわらず、寿命に有意差を示したからです。 微生物群集の多様性パターンは著しく異なっていました–それらのマウスの生存期間の違いに貢献したかもしれない要因の1つ。

症状(ALSは遺伝的ですか?のパート8)

ALSの特徴的な症状は、上肢と下肢の筋肉の動き、球麻痺の筋肉、および体幹の筋肉の機能障害です。

ALSに関連する可能性のあるメカニズム
多くのメカニズムがALSにリンクされている可能性があります。 画像ソース: ヴァンダムら2017年。 ウィキメディアコモンズ CC-BY-3.0

による国立神経疾患・脳卒中研究所、症状は徐々に蓄積します。 ALSの初期症状には次のものがあります。

  • 腕、脚、肩、または舌の線維束性収縮(筋肉のけいれん)
  • 筋肉のけいれん
  • 筋肉のこわばり(痙縮)
  • 腕、脚、首、横隔膜に影響を与える筋力低下
  • 不明瞭で鼻のスピーチ
  • 咀嚼または嚥下の困難

観察された最初の症状に応じて、状態はさらにサブカテゴリに分類できます。 症状が最初に腕または脚で始まるとき、それは「四肢発症」ALSとして知られています。 最初の兆候が発話または嚥下の問題である場合、それは「球麻痺発症」ALSと呼ばれます。

ALSの進行は個人によって異なります。 しかし、すべての場合において、筋力低下と萎縮は、機能が困難になるまで体の他の部分に広がります。 病気の進行した段階の人々は、最終的には立ったり、歩いたり、手足を使用したりすることができなくなり、嚥下、会話、呼吸が困難になる可能性があります。

ほとんどの場合、ALSの人は、推論、記憶、理解、問題解決などのより高度な精神的プロセスを実行する能力を保持しています。

患者さんの平均生存期間は発症から約3〜5年ですが、 10〜20パーセントの患者はより長い期間生き残ることができます。

診断(ALSは遺伝的ですか?のパート9)

ほとんどの場合、症状は人によって異なります。 したがって、医師は以下を使用して徹底的な検査を行います複数のテスト。 現在のところ、臨床はありません遺伝子検査ALSの場合。

身体検査:ほとんどの場合、筋力低下、筋萎縮、さらには筋肉のけいれんが増加すると、患者は初めて医師の診察を受けます。 筋肉のけいれんだけでも、ほとんどの場合、良性の線維束性収縮を表すことに注意してください。 最初は、症状は体のどこにでも現れる可能性があります。 検査中、弛緩性麻痺と痙性麻痺の兆候が同時に現れると、ALSの診断の疑いが強まります。

筋電図:診断には筋電図検査と筋電図検査が不可欠です。 筋電図検査は、筋肉の電気的活動を分析します。 診断を行うために国際的に標準化された基準が開発されました(エルエスコリアル基準)。 これらの基準によると、診断には上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの変性、それらの進行、および他の神経変性疾患がないことを調べる必要があります。

筋電図検査
筋電図検査は筋肉の電気的活動を分析し、MSを診断するための重要なアプローチです。ポールアンソニースチュワート。 帰属-継承4.0インターナショナル。

スパイナルタップ:医師は少量の脳脊髄液を抜き取り、炎症状態または異常な細胞の存在を探します。 このテストは、異常な症状がある場合にのみ重要です。

生検:一般的に、外科医は上腕または大腿上部から筋肉の一部を取り除きます。 次に、外科医は染色と顕微鏡を使用して損傷を探します。

治療(ALSは遺伝的ですか?のパート10)

通常、治療は薬物療法と症候性指向療法の組み合わせで構成されます。 対症療法は、筋力低下の合併症を回避し、患者の生活の質を向上させることを目的としています。 動物モデルとヒト幹細胞では、遺伝的研究薬物療法の開発に向けた一歩となる可能性のある潜在的な創薬ターゲットを特定しました。

特にALSの家族歴がある場合は、遺伝子検査を受けたいと思うことがあります。 そして、そのような場合、遺伝カウンセラーは家族歴だけでなく、医学的背景、および他の潜在的なリスクを評価するのを助けるかもしれません。 家族性ALSの場合、陽性の検査結果は通常、 60〜70パーセントケースの。

神経保護療法

リルゾールは神経保護療法の一般的な薬です。 この薬は、ニューロンからの神経伝達物質グルタメートの放出をブロックすることにより、運動神経細胞の破壊を抑制します。

リルゾールの投与は、生存期間を約3か月延長し、ALSの初期段階を延長すると報告されています。 ただし、リルゾールでは病気の進行を完全に止めることはできないことに注意する必要があります。

2017年の時点で、米国食品医薬品局はさらに別の薬エダラボンの承認を与えています。 これは、ALSの発症を遅らせることを示しています。

症状療法

次の症状は、適切な治療法で治療されることがよくあります。

  • 筋肉のけいれん
  • 嚥下障害
  • 唾液分泌
  • 音声障害とコミュニケーション
  • 病的な笑いと泣き
  • 呼吸器疾患
  • うつ病、睡眠障害、および不安

最近のニュース(2020)

ダブリンのトリニティカレッジの研究者は、遺伝子治療の第1相臨床試験ダブリンのセントジェームス病院の臨床研究施設で(2020年9月1日現在)。 この遺伝子ベースの治療法は、遺伝子C9ORF72を対象としています。 米国の製薬会社Biogenはこの臨床試験を後援しています。

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