Cirrose hepática relacionada ao álcool (Schwantes ‐ An, 2020)

garrafas de vidro na prateleira

TÍTULO DO ESTUDO: Estudo de associação de genoma e meta-análise de cirrose hepática relacionada ao álcool identifica novos fatores de risco genéticos

RESUMO: Descoberta de uma nova região do genoma associada à cirrose hepática relacionada ao álcool.

VISÃO GERAL: O fígado é um grande órgão localizado no lado direito do abdômen. Ele filtra o sangue para desintoxicar produtos químicos, incluindo drogas e álcool. Após longos períodos de uso pesado de álcool, o tecido saudável do fígado é substituído por tecido cicatricial. Com o tempo, o acúmulo de tecido cicatricial pode prejudicar o funcionamento do fígado, levando a uma condição chamada cirrose. Estima-se que 10-20% dos bebedores pesados desenvolverão cirrose, que pode eventualmente levar à insuficiência hepática. Esta associação genômica examinou cerca de 1.750 indivíduos de ascendência europeia para identificar fatores genéticos que podem colocar os bebedores pesados em um risco aumentado de desenvolver cirrose hepática. O estudo encontrou uma nova região genômica associada à cirrose hepática. Esta região abriga o gene FAF2, que desempenha um papel no metabolismo da gordura, em particular como as gorduras são organizadas dentro das células.

VOCÊ SABIA? O fígado é o único órgão interno com potencial para se regenerar. Apenas 51% do fígado original pode se regenerar em um órgão de tamanho normal. O uso prolongado de álcool, entretanto, pode afetar o quão bem as células do fígado podem crescer novamente. [SOURCE]

RESULTADOS DE AMOSTRA: Saiba mais sobre o Nebula Research Library .

resultados de amostras de cirrose hepática relacionada ao álcool


VARIANTES ASSOCIADAS À CIRROSE DO FÍGADO RELACIONADAS AO ÁLCOOL: rs2294915, rs10401969, rs10433937, rs11134977, rs28929474

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ATUALIZAÇÃO SEMANAL: 5 de outubro de 2020

Cirrose hepática relacionada ao álcool e sua genética: mais detalhes

fígado gorduroso inflamado
Tecido inflamado do fígado ao microscópio. Fonte da imagem: Nephron, Wikimedia Commons, licença CCY-BY-SA 3.0

Sobre cirrose hepática relacionada ao álcool e genética

A cirrose hepática relacionada ao álcool é uma das formas mais graves de doença hepática. É um dos estágios avançados das doenças crônicas do fígado. Uma série de fatores ambientais e genéticos fatores supostamente afetar a cirrose hepática relacionada ao álcool. Esta fase da lesão hepática é geralmente considerada irreversível. E quando não tratada, a cirrose pode até levar ao câncer de fígado. No entanto, é reversão por meio de uma série de tratamentos pode ser possível.

A cirrose geralmente envolve processos crônicos de destruição e regeneração do tecido hepático. Em geral, o abuso de álcool, esteatose hepática não alcoólica e hepatite viral crônica são os poucos causas proeminentes de cirrose hepática. Cirrose hepática relacionada a vírus e cirrose hepática relacionada ao álcool são as formas mais comuns de doença hepática.

História de cirrose hepática

A ilustração de Leonardo da Vinci (1452-1519) foi a primeira na história da medicina a mostrar a descrição macroscópica da cirrose hepática. Este desenho era sobre a anatomia vascular do fígado de um centenário morto. E era inverno de 1508 em Florença, quando Leonardo da Vinci estava realizando uma autópsia neste homem.

Fígado saudável e fígado cirrótico. A cirrose hepática gordurosa relacionada ao álcool é uma das principais causas de cicatrizes hepáticas.
Visão comparativa de uma morfologia hepática normal e cirrótica. Fonte da imagem: BruceBlaus, Wikimedia commons, licença CC-BY-SA 4.0

Patogênese

Os relatórios da GWAS lançaram luz sobre o genética de cirrose hepática relacionada ao álcool

Vários tipos de células são responsáveis pela patogênese da cirrose hepática.

  • A necrose das células do fígado por vírus ou toxinas causa cirrose. Essas células então liberam citocinas, que ativam os macrófagos do fígado e as células de armazenamento de gordura do fígado. Além disso, esse processo também ativa monócitos e granulócitos do sangue.
  • Por meio dessas células, a estrutura do órgão é remodelada destrutivamente com necrose do parênquima, formação de nódulos regenerados e septo de tecido conjuntivo.

Esses nódulos de tecido interferem no funcionamento adequado do fígado. E a bile flui através dos dutos biliares para a vesícula biliar.

  • Os dutos biliares se formam novamente, mas acabam cegos. Em seguida, ocorre congestão sanguínea entre o fígado e o trato digestivo. E isso leva à ascite e ao aumento do baço. No pior cenário, as varizes esofágicas sangram.
  • Danos em hepatócitos causam encefalopatia hepática. Conseqüentemente, o metabolismo da amônia reduz em até 80%. Em tal condição, por meio de colaterais vasculares, o fígado contorna a amônia formada no intestino.

Devido à falta de degradação, a concentração de toxinas no sangue aumenta e a amônia atravessa a barreira hematoencefálica. Os astrócitos no cérebro incham, possivelmente devido ao edema cerebral. Isso pode levar a déficits cognitivos episódicos frequentes.

  • Em última análise, a atividade de desintoxicação inadequada de um fígado cirrótico pode levar ao coma hepático. A encefalopatia hepática é um indicador de uma forma particularmente grave de cirrose hepática. Em um estude , quase metade de todos os pacientes com cirrose hepática e encefalopatia hepática morreram dentro de um mês após o diagnóstico.

Sob tais circunstâncias, o tratamento da encefalopatia hepática reduz o risco de complicações associadas à cirrose hepática. Por exemplo, os tratamentos da encefalopatia hepática aliviam condições como peritonite bacteriana espontânea (PBE) ou sangramento por varizes.

  • Eventualmente, o fígado encolhe, sua superfície torna-se enrugada e nodosa. Microscopicamente, a cirrose ativa e a inativa podem ser distinguidas. O estágio preliminar da cirrose hepática é a fibrose hepática.

Progressão da doença de cirrose e genética da cirrose relacionada ao álcool e não alcoólica

Normalmente, a cirrose é um processo gradual e se desenvolve ao longo de anos a décadas. A cirrose hepática raramente progride mais rápido em menos de um ano. Mas no final, quase todas as doenças hepáticas crônicas levar a cirrose .

– O primeiro passo é a inflamação do fígado. Normalmente, a inflamação do fígado é tratável.

–Se não for tratada, podem ocorrer cicatrizes no tecido hepático ou fibrose.

– Em seguida, os inchaços abdominais seguem a cicatriz do fígado. Nesta fase, há redução do fluxo sanguíneo pelas veias porta. E isso resulta em hipertensão portal e, subsequentemente, pressão alta.

–Finalmente, ocorre o estágio final da doença hepática. Isso pode ser fatal para o paciente.

Incidência e genética da cirrose hepática relacionada ao álcool e cirrose não alcoólica

A incidência, ou seja, o número de novos casos, nos países industrializados é de 250 por 100.000 habitantes por ano. Em relação às mortes relacionadas à cirrose, a proporção de homens para mulheres é 2: 1. De acordo com um Estudo de 2015 , 0,29% da população adulta desenvolveu cirrose nos Estados Unidos. T A genética da cirrose hepática relacionada ao álcool é um aspecto importante para delinear o mecanismo da cirrose hepática relacionada ao álcool.

Ambiente e etnia revelam mais sobre a genética da cirrose hepática relacionada ao álcool

Quando se trata da genética da cirrose hepática relacionada ao álcool, um estudo indica que pelo menos “ 50% de uma suscetibilidade individual “é devido a fatores genéticos. Tanto na cirrose hepática não alcoólica quanto na relacionada ao álcool, fatores ambientais e genéticos interagem para impactar as doenças.

Fatores genéticos como PNPLA3 , TM6SF2 , e MBOAT7 determinar a cirrose hepática relacionada ao álcool e a cirrose não alcoólica. Todos esses modificadores genéticos participam do metabolismo lipídico e pioram a condição em cirrose hepática relacionada ao álcool . Além de genética , a epigenética também contribui para o cirrose hepática relacionada ao álcool .

Em seguida, outro tipo de transtorno, cirrose criptogênica é uma cirrose hepática não relacionada ao álcool, em que a influência de fatores genéticos é testemunhada por meio de mutação nos genes da queratina. A associação da etnia com a genética da cirrose hepática relacionada ao álcool é um ponto crucial para desemaranhar os mecanismos relacionados à doença hepática. Por exemplo, entre várias populações, Hispânicos, nativos do Alasca e nativos americanos têm maior mortalidade relacionada à cirrose.

Causas da cirrose hepática

(a genética da cirrose hepática relacionada ao álcool e cirrose não alcoólica)

Doença hepática gordurosa

Globalmente, o fígado gorduroso é o problema mais comum de saúde do fígado. Uma distinção é feita entre duas formas de doenças do fígado gorduroso . Eles são doença hepática gordurosa alcoólica (AFLD) e doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD).

Doença hepática gordurosa alcoólica (AFLD)

O alcoolismo é a causa mais comum de cirrose hepática nos países industrializados e é responsável por cerca de 50% dos casos. Ao lado da hepatite, a cirrose hepática gordurosa relacionada ao álcool é a principal causa do fígado gorduroso. Nessa doença, o consumo excessivo de álcool resulta na conversão do etanal do etanol. E isso, por sua vez, leva a um aumento acentuado da razão NADH / NAD no corpo.

O aumento do potencial redox desses nucleotídeos da piridina inibe o ciclo do ácido cítrico. Nesta situação, a síntese de ácidos graxos aumenta acentuadamente . Finalmente, ocorre o acúmulo de triglicerídeos (gordura).

Um dos efeitos de longo prazo do consumo de álcool é o AFLD. Na cirrose hepática gordurosa relacionada ao álcool, os danos pioram com o aumento do consumo de álcool. Um dos mecanismos que causam cicatrizes é elevação da Interleucina-8 no tecido hepático. Isso permite o acúmulo de neutrófilos no fígado.

Outro mecanismo por trás da cirrose hepática relacionada ao álcool é a formação de leucotrieno B4 a partir do ácido araquidônico, que também atrai células inflamatórias.

A degeneração do fígado na cirrose hepática relacionada ao álcool é inicialmente totalmente reversível. No entanto, o consumo contínuo de álcool leva ao fígado gorduroso e, por fim, ao desenvolvimento de cirrose hepática.

Doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD)

Esta doença hepática é caracterizada pelo armazenamento de gordura nas células hepáticas, que é reversível em seu curso inicial.

O fígado gorduroso não alcoólico pode ser de dois tipos.

-Um fígado gorduroso simples que ainda não causa danos ao fígado.

-Esteatohepatite não alcoólica que é a inflamação e dano do fígado.

Eventualmente, ambas as formas podem causar cicatrizes no fígado, o que aumenta o risco de desenvolver cirrose hepática.

Outras causas

Uma série de outros fatores responsáveis pela cirrose hepática relacionada ao álcool e cirrose não alcoólica são os seguintes:

– Hepatite viral crônica, como hepatite B e hepatite C

-Cirrose hepática criptogênica (sem etiologia detectável)

-Cirrose congestiva (cirrose cardíaca), típica na insuficiência cardíaca direita

-Hepatite autoimune

Formas raras de cirrose com etiologia definida

-Hemocromatose

-Doença de Wilson

-Galactosemia

– Intolerância hereditária à frutose

-Fibrose cística

– Doença de armazenamento de glicogênio

-Cirrose hepática colangiodisplásica

-Colangite esclerosante primária

-Síndrome de Budd-Chiari

-Doenças tropicais

-Cirrose na deficiência de alfa-1-antitripsina

– Colangite biliar primária (anteriormente: cirrose biliar primária)

-Cirrose biliar secundária

-Hepatopatia na doença celíaca (enteropatia sensível ao glúten)

-Cirrose do fígado causada por substâncias tóxicas para o fígado. Pode ser um composto xenobiótico como o tetraclorometano ou uma droga como o metotrexato.

Uma desordem genética, hemocromatose hereditária é outro exemplo relacionado a danos ao fígado em geral. No entanto, se esse dano é específico para cirrose hepática relacionada ao álcool ou o não alcoólico cirrose , ainda precisa ser esclarecido. Danos na hemocromatose ocorrem devido à absorção excessiva de ferro. Na maioria, este distúrbio está ligado a p.Cys282Tyr (c.845G> A) HFE variante. O diagnóstico acontece por meio de identificação do bialélico HFE variantes patogênicas.

Sintomas de cirrose hepática relacionada ao álcool e cirrose hepática não alcoólica

  • Sintomas precoces, mas inespecíficos de cirrose hepática podem ser desempenho reduzido, falta de concentração e fadiga.
  • Além disso, podem ocorrer os chamados sinais de “pele hepática”. Estes são caracterizados pela coloração vermelha das palmas das mãos, pele amarelada e nevos aranha .
  • A cirrose do fígado freqüentemente afeta a sensação subjetiva do paciente afetado, mas apenas em um estágio muito avançado da doença.
  • A função hepática pode ser prejudicada de várias maneiras no que diz respeito à síntese e desintoxicação. Até que as complicações se desenvolvam, isso é conhecido como cirrose hepática compensada.
  • A cirrose hepática descompensada é acompanhada por complicações clinicamente relevantes, como hipertensão portal, ascite ou esplenomegalia.
  • A encefalopatia hepática é uma disfunção cerebral que aumenta os metabólitos tóxicos, causando o inchaço das células cerebrais. Os sintomas da encefalopatia hepática também incluem tontura, desorientação, fadiga, dificuldades de concentração, perda de memória, alterações da personalidade até o coma hepático.
  • Outros sintomas típicos são vermelhidão das palmas, caput medusa , vasos sanguíneos inchados, língua envernizada e edema.

Medida clínica: para doença hepática relacionada ao álcool e doença hepática não alcoólica

No chamado Classificação de pontuação de Child-Pugh , vários dos fatores acima são incluídos e uma pontuação é calculada. Esses fatores incluem bilirrubina, tempo necessário para a coagulação do sangue, albumina, encefalopatia hepática e ascite. A classificação resultante em estágios A a C permite uma declaração sobre o prognóstico da doença. Por exemplo, pacientes no estágio C têm um prognóstico muito ruim em relação ao tempo de sobrevivência.

Por mais que essa pontuação seja útil clinicamente, ela também tem uma grande desvantagem. Por exemplo, encefalopatia hepática e ascite são avaliadas em apenas três graus de gravidade. Isso resulta em pontuações mais ou menos subjetivas e imprecisas.

Por isso, desde 2002, o Pontuação MELD foi usado. É calculado de acordo com uma determinada fórmula a partir de parâmetros laboratoriais (creatinina, bilirrubina e INR). O MELD-Score fornece então informações sobre a sobrevivência nos próximos três meses.

Por exemplo, um paciente hospitalizado com uma pontuação de 20-30 tem um risco de 25% de morrer nos próximos três meses. Enquanto um paciente com cirrose com MELD de 40 tem maior probabilidade de morrer em três meses.

Diagnóstico

A cirrose hepática é diagnosticada de várias maneiras. Faixas de diagnóstico desde verificar o histórico médico até examinar o fígado usando raios. Esses são os métodos de teste clássicos para diagnosticar a cirrose hepática.

– Ensaios químicos

O exame de sangue é um procedimento químico comum para o diagnóstico de cirrose hepática. Enzimas como transaminases e fosfatases alcalinas são de importância clínica no diagnóstico de doenças hepáticas. Essas enzimas são sinais de danos ao fígado.

Em geral, as enzimas hepáticas como AST (GOT), ALT (GPT), bem como γ-GT, bilirrubina e amônia podem estar elevadas na cirrose. No entanto, o nível de amônia sozinho não indica a presença de encefalopatia hepática.

A cirrose também pode ser diagnosticada por meio de medições adicionais da bilirrubina e de muitas outras proteínas do sangue. Por exemplo, no laboratório, valores reduzidos de colinesterase, albumina e alguns fatores de coagulação são perceptíveis devido à capacidade de síntese limitada do fígado.

–Imaging

A imagem é um método não invasivo que captura uma imagem detalhada do fígado. Raios X, ondas de rádio e ultrassom são algumas maneiras de diagnosticar a cirrose.

  • Enquanto a tomografia computadorizada usa raios-X para capturar a imagem do fígado, a ressonância magnética usa ondas magnéticas e de rádio para o diagnóstico. Além da forma e estrutura do fígado, as tomografias computadorizadas e a ressonância magnética diagnosticam o fluxo sanguíneo nas veias porta hepáticas.
  • O ultrassom examina a homogeneidade estrutural do fígado. Na cirrose, a borda do fígado é ondulada e os vasos internos exibem alguma forma de obstrução. O ultrassom pode muito bem detectar ascite e esplenomegalia.
  • Uma forma aprimorada de ultra-sonografia é a chamada fibroscan. O termo alternativo para fibroscan é elastografia transitória. Com este método, a fibrose, ou seja, a remodelação do tecido conjuntivo do fígado, pode ser determinada. Isso fornece um resultado muito confiável para o diagnóstico e pode substituir a biópsia do fígado no futuro.
diagnóstico de fígado gorduroso por TC
Diagnóstico de fígado gorduroso por TC. Fonte da imagem: James Heilman, MD, Wikimedia Commons, licença CC-BY-SA 3.0

– Biópsia

A biópsia hepática é o diagnóstico definitivo na cirrose. Uma parte do tecido hepático é extraída com uma agulha. Usando microscopia, este tecido é examinado para cirrose.

Terapia (conforme prescrito para cirrose hepática relacionada ao álcool e forma não alcoólica)

– Medidas terapêuticas nutricionais

As medidas nutricionais-terapêuticas gerais constituem a base das doenças relacionadas com a cirrose hepática. A dieta para cirrose hepática inclui quantidades equilibradas de carboidratos, proteínas, vitaminas, cálcio, fenóis. Medidas como controlar os níveis de açúcar no sangue, limitar a ingestão de sal, evitar o consumo de álcool etc. podem ser úteis no combate à progressão da cirrose hepática.

Normalmente, um nutricionista prescreve uma dieta balanceada e medidas de estilo de vida para melhorar as condições do fígado. A omissão de todas as substâncias potencialmente tóxicas para o fígado, como o álcool, é uma dessas formas. Além disso, esta terapia também usa outros métodos, como compensação para uma deficiência de vitamina (por exemplo, vitamina B1 no caso de alcoolismo) ou fornecimento de energia adequado.

A ingestão nutricional deve ser preferencialmente na forma de alimentação oral. Os pacientes com cirrose hepática avançada, em particular, também se beneficiam da nutrição parenteral. A ingestão de energia deve ser cerca de 145-167 kJ (35-40 kcal) por kg de peso corporal.

Em seu estágio final, a cirrose hepática ameaça agudamente a vida do paciente. Devido às complicações da cirrose, o transplante de fígado é a última opção de tratamento possível para salvar o paciente. Nesta fase, um órgão doador adequado substitui o fígado cirrótico.

Ingestão de carboidratos

Um suprimento insuficiente de carboidratos pode piorar uma situação metabólica existente. Isso pode ser explicado pelo fato de que, nessa situação, não apenas as gorduras, mas também as proteínas são metabolizadas para a produção de energia. Conseqüentemente, dietas com redução de carboidratos são prejudiciais para diabéticos com cirrose hepática.

Consumo de proteína

Uma quantidade diária de proteína de 1,2-1,5 g de proteína por kg de peso corporal é útil neste tratamento. A restrição de proteínas só deve ser aplicada em pacientes com encefalopatia hepática crônica refratária. Se necessário, leucina, isoleucina e valina devem ser substituídas em sua dieta.

Profilaxia da osteoporose

A recomendação geral é iniciar a profilaxia da osteoporose precocemente, em todos os pacientes. E a substituição de cálcio (1200-1500 mg / d) é o procedimento comum para a profilaxia. Além disso, os pacientes com doença hepática colestática recebem substituições de vitamina D3 (400-800 UI / d). Além disso, em pacientes com idade avançada (> 65 anos), pacientes com baixo peso e fumantes, um diagnóstico básico deve ser feito precocemente.

Substituição de vitaminas

A substituição por vitamina K pode ser uma solução durante o risco aumentado de sangramento. Esta vitamina é de natureza lipofílica. A condição de colestase reduz sua absorção. Assim, a recomendação geral é a substituição de vitaminas em doses aumentadas, por via oral ou parenteral (10 mg a cada 10 semanas).

Em pacientes alcoólatras, 50% dos pacientes têm deficiência de vitamina B1. Assim, a substituição da vitamina B1 é o tratamento recomendado no consumo continuado de álcool para a profilaxia da encefalopatia de Wernicke.

Cafeína

Há sim provas que o consumo de cafeína pode proteger o fígado da formação de cirrose ou retardar seu desenvolvimento. Em geral, os polifenóis podem desempenhar um papel importante nisso. Os polifenóis são um grupo de substâncias vegetais e são encontrados em quantidades particularmente elevadas no café.

– Medidas terapêuticas não nutricionais

Em geral, essa medida trata a causa básica da doença. No entanto, exames regulares para detecção precoce de carcinoma hepático são importantes. Para pessoas com cirrose, o último recurso em muitos casos é o transplante de fígado.

  • O tratamento de abstinência é uma medida experimentada em caso de cirrose hepática relacionada ao álcool. Pacientes com hepatite autoimune são tratados por imunossupressão. A eliminação de vírus com interferons é o método preferido em hepatite B crônica . Já na hepatite C, a terapia antiviral leva à eliminação do vírus em mais de 90% dos pacientes (nenhum vírus detectável no sangue).
  • Às vezes, o médico pode usar medidas específicas para tratar complicações específicas. Por exemplo, no caso de sangramento de varizes esofágicas, o objetivo principal é atingir a hemostasia. Caso contrário, existe o risco de perda fatal de sangue. Caso haja ascite grave, o fluido abdominal pode ser drenado por punção específica.

Geralmente, a medicação é útil no tratamento da encefalopatia hepática. O objetivo principal é reduzir a produção adicional de amônia e outras toxinas. Portanto, como uma possível opção de terapia, o antibiótico seletivo intestinal Rifaximina está disponível para recorrência.

Entre outras coisas, ele mata as bactérias produtoras de amônia no intestino. Como resultado, o risco relativo de episódios recorrentes de encefalopatia hepática diminui.

  • Outra droga é a lactulose, um dissacarídeo sintético que influencia a flora intestinal em favor das bactérias formadoras de ácido láctico. Portanto, isso por sua vez suprime o crescimento de bactérias intestinais formadoras de amônia.
  • Outros tratamentos da encefalopatia hepática utilizam L-ornitina ou L-aspartato. Principalmente, essas drogas promovem a conversão da amônia em ureia inofensiva. A uréia então é excretada na urina.