Doença de Alzheimer (Dumitrescu, 2020) – A doença de Alzheimer é genética?

modelo de um cérebro humano

Relatório de DNA da Nebula Genomics para doenças de Alzheimer

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Alzheimer é genético? Relatório de amostra da Nebula Genomics.
Variantes em um relatório de amostra da doença de Alzheimer

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Informação adicional

O que é doença de Alzheimer? (Parte 1 de A doença de Alzheimer é genética?)

A doença de Alzheimer é uma condição progressiva e irreversível que afeta o cérebro, as habilidades gerais de pensamento, a memória, as habilidades sociais e comportamentais dos indivíduos afetados. Eventualmente, a doença pode impactar a capacidade de uma pessoa realizar atividades em sua vida diária, deixando-a dependente de familiares ou equipe médica. A categoria de demências inclui a doença de Alzheimer como uma subcategoria.

Mais do que 5 milhões de indivíduos nos Estados Unidos são atualmente afetados pela doença de Alzheimer. A doença pode afetar indivíduos a qualquer momento, mas o risco de um indivíduo desenvolver Alzheimer aumenta com a idade. É a causa mais comum de demência e foi sugerido que a doença de Alzheimer pode ser responsável por mais de 50% de todos os casos de demência.

O mal de Alzheimer é causado pelo acúmulo anormal de pedaços de proteínas e placas beta amilóides e emaranhados ao redor das células cerebrais. Esse acúmulo leva a danos no tecido e à morte eventual das células cerebrais em parte do cérebro. Embora a biologia que leva ao mal de Alzheimer seja mais conhecida, menos se sabe sobre as condições que tornam um indivíduo suscetível à doença. O envelhecimento pode ser o fator de risco mais comum e conhecido associado à doença de Alzheimer, mas vários indivíduos desenvolvem a doença em uma idade mais jovem. Embora as causas da doença não sejam totalmente compreendidas, vários estudos de associação do genoma (GWAS) sobre a doença de Alzheimer. Esses estudos revelaram que a genética pode afetar a suscetibilidade à doença, com vários genes provavelmente desempenhando um papel no desenvolvimento da doença.

Alzheimer é genético? A progressão da doença de Alzheimer é mostrada como uma ilustração
Fonte: Instituto Nacional do Envelhecimento

Genética da Doença de Alzheimer (Parte 2 de Is Genética da doença de Alzheimer ?)

A doença de Alzheimer é um distúrbio complexo e pode ser resultado de fatores ambientais, idade e composição genética. Verificou-se que houve uma clara influência da genética na idade de início da doença de Alzheimer. Com base na idade em que um indivíduo desenvolve o transtorno, ele é dividido em duas formas comuns. O início precoce é geralmente diagnosticado abaixo dos 65 anos, enquanto o início tardio é o diagnóstico após os 65 anos. A doença de Alzheimer de início tardio é o tipo mais comum. Pesquisas sugerem que diferentes componentes genéticos podem estar associados a cada tipo de doença de Alzheimer.

Apolipoproteína E (APOE) : Um gene associado ao tipo esporádico de início tardio de Alzheimer é o gene associado à produção da apolipoproteína E (APOE). Esta proteína desempenha um papel significativo na mediação da proteção neuronal, reparo e remodelação. A presença de variantes genéticas específicas no gene APOE foi associada a um risco aumentado de um indivíduo desenvolver a doença.

Por exemplo, a presença do alelo ε4 da APOE foi associada ao aumento do acúmulo de proteínas prejudiciais no cérebro. Como resultado, o alelo ε4 da APOE atua como um importante fator de risco para a doença de Alzheimer, mas não parece ser suficiente para causar o distúrbio. Por outro lado, o alelo ε2 parece protetor contra o desenvolvimento de demência e doença de Alzheimer.

Alzheimer é genético? APOE pode contribuir para a genética da doença de Alzheimer
Um modelo estrutural do fragmento de 22k da apolipoproteína E4. CC0 1.0 Universal Public Domain Dedication .

Proteína precursora de amiloide (APP): O gene APP fornece instruções para a produção da proteína precursora de amiloide. É encontrada em muitos órgãos e tecidos, mas é particularmente importante no cérebro e na medula espinhal. Os pesquisadores especulam que o APP pode funcionar ajudando as células a se conectarem umas às outras. No cérebro em particular, parece ajudar a dirigir o movimento das células nervosas ao longo do desenvolvimento do cérebro.

Talvez como resultado dessa função durante o desenvolvimento, certas mutações genéticas no gene APP parecem transmitir um risco aumentado de doença de Alzheimer de início precoce. Na verdade, cerca de 10% a 15% dos casos de doença de Alzheimer de início precoce podem ser causados por mutações no gene APP. Até o momento, cerca de 50 mutações diferentes que conferem um risco aumentado de desenvolver Alzheimer de início precoce foram identificadas no gene APP.

Presenilina 1 (PSEN1) e Presenilina 2 (PSEN2): Dois outros genes frequentemente associados à doença de Alzheimer de início precoce são membros da mesma família: PSEN1 e PSEN2. O gene PSEN1 fornece instruções para a produção da proteína presenilina 1. Esta proteína é parte de um complexo maior de proteínas múltiplas conhecido como complexo “gama secretase”. Este complexo funciona para separar proteínas em fragmentos menores, o que facilita a comunicação entre as células do corpo.

Embora o complexo gama secretase seja conhecido por cortar muitas proteínas diferentes, a APP pode ser a proteína mais proeminente que o complexo processa. Devido a esse papel crítico, mutações genéticas no gene PSEN1 podem processar anormalmente a fragmentação da APP, levando ao acúmulo de proteínas que tipificam a doença de Alzheimer. Mais de 150 mutações no gene PSEN1 foram conectadas ao Alzheimer de início precoce. Combinados, eles representam potencialmente 70% de todos os casos da doença.

Embora o funcionamento exato do PSEN2 seja desconhecido, foi sugerido que seu funcionamento seja semelhante ao PSEN1. Por atuar em um papel potencialmente semelhante, as mutações em PSEN2 podem também ser responsáveis por contribuir para o início precoce da doença de Alzheimer. 14 mutações de PSEN2 que podem aumentar o risco de início precoce de Alzheimer foram identificadas pelos pesquisadores até agora, embora mutações no gene PSEN2 sejam uma causa mais rara da doença em comparação com PSEN1.

Mutações presentes nos genes responsáveis pela codificação da proteína precursora de amilóide (APP), presenilina 1 (PSEN1) e presenilina 2 (PSEN2) são responsáveis por cerca de muitos casos da forma precoce da doença. Portanto, a história familiar e o teste genético podem prever com eficácia o risco de um indivíduo desenvolver a forma de início precoce da doença. Para o Alzheimer de início tardio, a situação permanece mais turva. As mutações presentes no gene APOE foram associadas a riscos aumentados e reduzidos de desenvolver a forma de início tardio da doença, mas os fatores ambientais provavelmente também desempenham um papel significativo.

Finalmente, certas mutações nos genes do cromossomo 21 e a cópia extra do cromossomo 21 que caracteriza a síndrome de Down são fatores genéticos incomuns que influenciam fortemente o risco de Alzheimer.

Resumo (Parte 3)

O padrão genético da doença de Alzheimer de início precoce é compreensível, enquanto a causa da doença de Alzheimer de início tardio pode ser um pouco complexa de entender. Estudos sugeriram que a forma tardia da doença é influenciada pelo estilo de vida e pelos impactos ambientais, mas a genética também contribui para o risco individual. Nos últimos anos, houve uma grande melhora em nossa compreensão da genética de Alzheimer e estudos adicionais no futuro continuarão a ajudar a definir o papel que nossos genes desempenham na definição do risco de um indivíduo desenvolver a doença.

Sintomas de Alzheimer (Parte 4 de Is Genética da doença de Alzheimer ?)

A doença de Alzheimer é uma doença progressiva e os indivíduos frequentemente passam por vários estágios de perda de memória e funcionamento cognitivo. Dependendo do estágio da doença de Alzheimer, as pessoas com Alzheimer podem apresentar os seguintes sintomas com base nas informações do Instituto Nacional do Envelhecimento .

Alguns idosos podem apresentar comprometimento cognitivo leve (MCI). MCI não é doença de Alzheimer, mas pode aumentar as chances de um indivíduo desenvolver a doença de Alzheimer no futuro.

Alzheimer em estágio inicial (leve)

Uma pessoa com Alzheimer pode funcionar de forma independente nesta fase. Eles podem ter alguns problemas de memória, como objetos perdidos ou esquecimento de palavras familiares. Embora os sintomas possam não ser totalmente aparentes, eles podem ser notados por familiares e amigos próximos.

  • Perda de memória
  • Fraco julgamento levando a más decisões
  • Perda de espontaneidade e senso de iniciativa
  • Demorando para completar as tarefas diárias normais
  • Perguntas repetidas
  • Problemas para lidar com dinheiro e pagar contas
  • Vagando e se perdendo
  • Perdendo coisas ou perdendo-as em lugares estranhos
  • Mudanças de humor e personalidade
  • Aumento de ansiedade e / ou agressão

Alzheimer em estágio intermediário (moderado)

Esta fase pode durar muitos anos. Os sintomas de demência são mais pronunciados e a pessoa pode ficar confusa, frustrada ou com raiva.

  • Maior perda de memória e confusão
  • Incapacidade de aprender coisas novas
  • Dificuldade com a linguagem e problemas para ler, escrever e trabalhar com números
  • Dificuldade em organizar pensamentos e pensar logicamente
  • Tempo de atenção reduzido
  • Problemas para lidar com novas situações
  • Dificuldade em realizar tarefas com várias etapas, como se vestir
  • Problemas para reconhecer família e amigos
  • Alucinações, delírios e paranóia
  • Comportamento impulsivo, como tirar a roupa em horários ou lugares inadequados ou usar linguagem vulgar
  • Explosões inapropriadas de raiva
  • Inquietação, agitação, ansiedade, choro, divagação – especialmente no final da tarde ou noite
  • Declarações ou movimentos repetitivos, contrações musculares ocasionais

Doença de Alzheimer em estágio avançado (grave)

Os indivíduos perdem a capacidade de responder ao seu ambiente, manter uma conversa e, eventualmente, controlar os movimentos. A comunicação geralmente se torna difícil.

  • Incapacidade de se comunicar
  • Perda de peso
  • Convulsões
  • Infecções de pele
  • Dificuldade em engolir
  • Gemendo, gemendo ou grunhindo
  • Aumento do sono
  • Perda de controle do intestino e da bexiga

Tratamento (Parte 5 de Is Genética da doença de Alzheimer ?)

Atualmente não há cura para a doença de Alzheimer. Alguns medicamentos podem tratar os sintomas da doença.

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou dois tipos de medicamentos para Alzheimer, inibidores da colinesterase para o estágio inicial a moderado (Aricept®, Exelon®, Razadyne®) e memantina para o estágio tardio (Namenda®), para tratar os sintomas cognitivos ( perda de memória, confusão e problemas de pensamento e raciocínio) da doença de Alzheimer. Embora esses medicamentos possam ajudar a controlar os sintomas, nenhum dos dois é uma cura ou prevenção.

Por questões comportamentais e de personalidade, alguns pacientes podem receber prescrição de antidepressivos, ansiolíticos e medicamentos antipsicóticos.

Nos últimos anos, muitos novos medicamentos foram usados em ensaios clínicos como possíveis tratamentos para a doença de Alzheumer inicial. No entanto, nenhum se mostrou clinicamente eficaz. Em novembro de 2020, o FDA não conseguiu aprovar o mais novo candidato, Aducanumab. O FDA não aprovou um novo medicamento para Alzheimer em 17 anos.

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