Epigenética – Informações além do código genético

epigenética

O que é epigenética?

Epigenética é o estudo dos fatores que determinam a atividade de um gene no humano genoma . Envolve mudanças na função do gene que não são baseadas em mudanças na DNA sequências, mas transmitidas às células filhas.

A base da epigenética são as mudanças químicas na cromatina. Pode afetar as proteínas que se ligam ao DNA ou o próprio DNA. Essas mudanças podem influenciar a atividade de seções ou cromossomos inteiros. Isso também é conhecido como alteração epigenética ou impressão epigenética.

Como a sequência de DNA não é alterada, as modificações epigenéticas não podem ser detectadas na sequência de DNA. Os tipos de processos epigenéticos incluem a desativação dos cromossomos X, impressão do gene ou armazenamento da memória transcricional de células.

A localização das alterações epigenéticas nos cromossomos, representando a metilação direta do DNA ou das histonas que se ligam à sequência de DNA. Fonte: Instituto Nacional de Saúde / domínio público
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Editado por Christina Swords, Ph.D.

Noções básicas de epigenética

Após a fertilização, a célula-ovo se divide. Até o estágio de 8 células, todas as células filhas são iguais. Eles são chamados de totipotentes porque cada um deles ainda é capaz de produzir um organismo completo por conta própria.

Após essa etapa, existem células com um programa interno diferente. Essas células têm potencial de desenvolvimento limitado à medida que se tornam cada vez mais especializadas.

Quando o corpo está totalmente formado, a maioria das células do corpo são firmemente programadas para suas funções com base em mecanismos epigenéticos. A função foi fixada devido a modificações bioquímicas das bases do DNA ou das histonas que empacotam o DNA, ou ambos. A sequência do material genético permanece inalterada, exceto por algumas mutações aleatórias.

Tais modificações epigenéticas resultam em certas regiões do genoma sendo “silenciadas”, ou seja, não podem ser facilmente transcritas para RNA para a síntese de proteínas. Essas modificações parecem bastante diferentes nas células somáticas do que nas células-tronco ou nas células germinativas. As modificações mais importantes são a metilação das bases da citosina e a metilação da cadeia lateral e acetilação das histonas.

Além da metilação, os telômeros têm uma importante influência epigenética. Os telômeros protegem as extremidades dos cromossomos da degradação durante divisão celular . A enzima telomerase garante que os cromossomos permaneçam intactos. O estresse mental pode reduzir a atividade dessa enzima, levando a um encurtamento acelerado dos telômeros no processo de envelhecimento.

C comparação à genética

O termo epigenética pode ser entendido quando se considera o processo de herança:

  • Antes de uma célula se dividir, o material genético é duplicado. Metade do genoma duplicado é então transferido para uma das duas células-filhas. Metade do material genético materno é trazido pelo óvulo enquanto a metade paterna pela célula espermática.
  • A genética molecular descreve o material genético como uma dupla hélice de duas fitas de ácido desoxirribonucléico. As fitas têm polímero de fosfato-desoxirribose como base. A informação genética vem da sequência das quatro bases que estão ligadas à estrutura do açúcar desoxirribose. Esses são adenina (A), citosina (C), guanina (G) e timina (T).
  • As bases de um fio quase sempre emparelham com uma base correspondente do segundo fio. Pares de adenina com timina e pares de citosina com guanina.
  • A informação genética é ancorada na ordem dos blocos de construção A, C, G, T (a sequência de base).

Alguns fenômenos de hereditariedade não podem ser explicados com o modelo de DNA que acabamos de descrever:

  • Durante a diferenciação celular, células-filhas com funções diferentes são formadas no decorrer da divisão celular. Após a diferenciação celular, diferentes tipos de células ainda retêm sequências de DNA semelhantes. A determinação da identidade funcional de uma célula é um tópico da epigenética.
  • Existem características que são apenas “herdadas” do pai ou da mãe e não estão relacionadas ao DNA. As violações deste estado levam a doenças graves.
  • Quando as células diferenciadas são transformadas de volta em células-tronco, os padrões epigenéticos devem ser removidos. Uma célula pode mais uma vez adquirir e herdar todas ou muitas funções quando as fixações epigenéticas são removidas.

Histonas e seu papel na fixação epigenética

O DNA não está presente no núcleo da célula, mas está ligado às histonas. Oito proteínas histonas diferentes formam o núcleo de um nucleossomo no qual 146 pares de bases de uma fita de DNA são enrolados. As extremidades das fitas de histonas projetam-se do nucleossomo e são o alvo de enzimas modificadoras de histonas.

As modificações das histonas são principalmente metilação e acetilação em lisina, histidina ou arginina, bem como fosforilações em serinas. Também desempenha um papel se a cadeia lateral da lisina for ocupada por um, dois ou três grupos metil. Uma espécie de “código de histonas” pode estar relacionado à atividade dos genes ligados às histonas.

A metilação (parte superior) e a acetilação (parte inferior) das histonas causam o empacotamento e o desempacotamento das fitas de DNA. Fonte: CNX OpenStax / CC-BY 4.0

Influência da metilação e acetilação na conformação da cromatina

Alterações nas cadeias laterais das histonas alteram o volume de um segmento gênico. Existem volumes menores de segmentos gênicos em conformação fechada, juntamente com condensação cromossômica e inativação gênica. Volumes maiores de segmentos gênicos podem ser observados na conformação aberta junto com a atividade gênica. A transição entre os dois estados é causada pela ligação e clivagem dos grupos metil às bases da citosina.

Em geral, a ligação de grupos acetil às histonas leva à abertura da conformação do nucleossomo. Essa abertura torna o gene disponível para transcrição pela RNA polimerase. A ligação de grupos metil às cadeias laterais de lisina leva à ligação da proteína de ligação a metil MeCB que suprime a expressão gênica. Essas proteínas repressoras fecham a conformação da histona, impedindo a transcrição.

Mudanças epigenéticas no curso de vida

A epigenética não se limita aos casos de hereditariedade. Cada vez mais atenção está sendo dada à conexão entre as mudanças contínuas no curso de vida e o desenvolvimento de doenças. Por exemplo, gêmeos idênticos apresentam um alto grau de similaridade epigenética aos três anos, mas não aos 50. O grau de metilação foi até 2,5x maior em um gêmeo.

Assim, apesar de sua identidade genética, os gêmeos mais velhos são epigeneticamente mais diversos quanto mais diferente for o curso de vida dos gêmeos. Não apenas o ambiente que eles experimentam causa isso, mas também a imprecisão da transmissão dos padrões do grupo metil durante cada divisão celular. Mudanças graduais, portanto, se somam mais e mais ao longo da vida.

A mudança na dieta das abelhas operárias causa uma reprogramação altamente epigenética do genoma larval. Mais de 500 genes foram identificados que são afetados pelas mudanças de metilação induzidas pelo ambiente.

A ativação ou não de genes não é a única consequência da mudança na dieta. Existem também splicing alternativo e produtos de genes alterados.

Mudanças epigenéticas como explicação das doenças

A explicação dos fatores de estresse é o principal foco da pesquisa epigenética. Pessoas com experiências de vida traumáticas precoces, desencadeadas pela falta de assistência à maternidade, têm sido utilizadas para esse fim. O estresse desencadeia uma cascata de hormônios que começa no hipotálamo, uma parte do diencéfalo.

Foi demonstrado que um gene de glicocorticóide mostra metilação notavelmente diferente nos indivíduos em questão. Conseqüentemente, o gene é inibido na presença de uma história de estresse. O produto do gene no córtex adrenal, a estação terminal da cadeia hormonal, é posteriormente diferente. Mais de 900 genes são regulados para cima ou para baixo no cérebro como resultado do comportamento materno.

Os resultados também foram confirmados em humanos. O gene receptor no hipocampo em humanos é basicamente idêntico ao de outros mamíferos. As alterações epigenéticas são, portanto, semelhantes às dos ratos.

Um estudo com candidatos ao suicídio dividiu as pessoas afetadas em dois grupos, aqueles com experiências de abuso na infância e aqueles sem. Apenas nos candidatos com histórico de abuso o gene do receptor foi bloqueado com metilação.

Um trauma vivenciado pela mãe durante a gravidez pode até ter consequências duradouras para a criança grávida, que duram décadas. Há um aumento significativo no risco de esquizofrenia e doenças cardíacas em crianças de mães que sofreram de fome. Também foi observado que essas crianças carregam mudanças no padrão de metilação do gene Igf2.

Em ratos, o consumo regular de coca muda o padrão epigenético de várias centenas de genes no centro de recompensa do cérebro. Isso aumenta a sensibilidade aos efeitos das drogas e aumenta o risco de dependência.

A magnitude das mudanças epigenéticas ao longo da vida é muitas vezes maior do que as mutações genéticas. Ele pode fornecer novas respostas para uma variedade de doenças, como esquizofrenia, Alzheimer, câncer, diabetes na idade adulta, distúrbios nervosos e muitos mais.

Herança de impressões epigenéticas

As descobertas sobre alterações epigenéticas, especialmente na ciência popular, estão constantemente traçando paralelos com o lamarckismo. O lamarckismo, ou a passagem de caracteres adquiridos, é visto como contraditório à genética clássica.

No entanto, há muito poucas evidências de que as habilidades aprendidas e adquiridas possam ser transmitidas por meio das células germinativas. Transmitir habilidades adquiridas para a geração seguinte ainda não é prova de manifestação genética. Além disso, o termo “geração” é frequentemente mal interpretado como o início de um ciclo individual.

Uma herança de impressões epigenéticas foi proposta em 2003 por Randy Jirtle e Robert Waterland usando experimentos com camundongos. Camundongos agouti fêmeas receberam uma certa composição de nutrientes antes do acasalamento e durante a gravidez. Foi descoberto que uma grande proporção da prole não exibiu o fenótipo típico.

Em um estudo humano, vários fatores que forneceram informações sobre a disponibilidade de alimentos e mortalidade na pequena cidade sueca de Överkalix . Verificou-se que a maioria das pessoas cujos avós tiveram mudanças drásticas na dieta desenvolveram doenças cardiovasculares à medida que envelheciam.

No entanto, a doença seguiu certo padrão, o que sugere alterações epigenéticas nos cromossomos sexuais. Por exemplo, em famílias onde o avô comia bem ou comia demais, apenas os netos do sexo masculino foram afetados.

De acordo com uma hipótese de William R. Rice e colegas, epigenética pode ser a causa da homossexualidade humana . A preferência sexual da mãe seria transmitida ao filho e a preferência do pai à filha.

Isso aconteceria se os marcadores epigenéticos nos genes responsáveis pela orientação sexual fossem retidos nas células germinativas. Se as marcas epigenéticas do óvulo não forem removidas, o embrião pode ter a orientação sexual da mãe. De acordo com essa hipótese, a homossexualidade em humanos é inata.

A hipótese explica porque a ocorrência da homossexualidade em humanos permanece estatisticamente estável ao longo do tempo. No entanto, não há evidências empíricas de uma conexão entre homossexualidade e epigenética.