Epigenetik – Informationen jenseits des genetischen Codes

Epigenetik

Was ist Epigenetik?

Epigenetik ist die Untersuchung von Faktoren, die die Aktivität von a bestimmen Gen im Menschen Genom . Es handelt sich um Änderungen der Genfunktion, die nicht auf Änderungen der Genfunktion beruhen DNA Sequenzen, aber an Tochterzellen weitergegeben.

Die Basis für die Epigenetik sind chemische Veränderungen im Chromatin. Es kann die Proteine, die an DNA binden, oder die DNA selbst beeinflussen. Diese Veränderungen können die Aktivität von Schnitten oder ganzen Chromosomen beeinflussen. Dies wird auch als epigenetische Veränderung oder epigenetische Prägung bezeichnet.

Da die DNA-Sequenz nicht verändert wird, können epigenetische Modifikationen aus der DNA-Sequenz nicht nachgewiesen werden. Arten von epigenetischen Prozessen umfassen die Inaktivierung von X-Chromosomen, das Prägen von Genen oder das Speichern des Transkriptionsgedächtnisses von Zellen.

Der Ort epigenetischer Veränderungen innerhalb der Chromosomen zeigt die direkte Methylierung der DNA oder der Histone, die an die DNA-Sequenz binden. Quelle: Nationales Institut für Gesundheit / gemeinfrei
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Herausgegeben von Christina Swords, Ph.D.

Grundlagen der Epigenetik

Nach der Befruchtung teilt sich die Eizelle. Bis zum 8-Zellen-Stadium sind alle Tochterzellen gleich. Sie werden als totipotent bezeichnet, weil jeder von ihnen immer noch in der Lage ist, einen vollständigen Organismus für sich zu produzieren.

Nach dieser Phase gibt es Zellen mit einem anderen internen Programm. Diese Zellen haben ein begrenztes Entwicklungspotential, da sie immer spezialisierter werden.

Wenn der Körper vollständig ausgebildet ist, sind die meisten Körperzellen aufgrund epigenetischer Mechanismen fest auf ihre Funktion programmiert. Die Funktion wurde aufgrund biochemischer Modifikationen der Basen in der DNA oder der die DNA verpackenden Histone oder beider fixiert. Die Sequenz des genetischen Materials bleibt bis auf wenige zufällige Mutationen unverändert.

Solche epigenetischen Modifikationen führen dazu, dass bestimmte Regionen des Genoms “zum Schweigen gebracht” werden, dh nicht leicht transkribiert werden können RNA für die Proteinsynthese. Diese Modifikationen sehen in somatischen Zellen ganz anders aus als in Stammzellen oder in Keimzellen. Die wichtigsten Modifikationen sind die Methylierung von Cytosinbasen und die Seitenkettenmethylierung und Acetylierung von Histonen.

Neben der Methylierung haben Telomere einen wichtigen epigenetischen Einfluss. Telomere schützen die Enden der Chromosomen vor dem Abbau während Zellteilung . Das Enzym Telomerase sorgt dafür, dass die Chromosomen intakt bleiben. Psychischer Stress kann die Aktivität dieses Enzyms verringern und letztendlich zu einer beschleunigten Verkürzung der Telomere im Alterungsprozess führen.

C. Vergleich zur Genetik

Der Begriff Epigenetik kann verstanden werden, wenn man den Vererbungsprozess betrachtet:

  • Bevor sich eine Zelle teilt, wird das genetische Material verdoppelt. Die Hälfte des duplizierten Genoms wird dann auf eine der beiden Tochterzellen übertragen. Die Hälfte des mütterlichen Erbguts wird von der Eizelle, die väterliche Hälfte von der Samenzelle.
  • Die Molekulargenetik beschreibt das genetische Material als Doppelhelix zweier Desoxyribonukleinsäurestränge. Die Stränge haben Phosphat-Desoxyribose-Zuckerpolymer als Grundgerüst. Die genetische Information stammt aus der Sequenz der vier Basen, die an das Desoxyribose-Zucker-Rückgrat gebunden sind. Dies sind Adenin (A), Cytosin (C), Guanin (G) und Thymin (T).
  • Die Basen eines Strangs paaren sich fast immer mit einer passenden Basis des zweiten Strangs. Adeninpaare mit Thymin und Cytosinpaare mit Guanin.
  • Die genetische Information ist in der Reihenfolge der Bausteine A, C, G, T (der Basensequenz) verankert.

Einige Phänomene der Vererbung können mit dem gerade beschriebenen DNA-Modell nicht erklärt werden:

  • Während der Zelldifferenzierung werden im Verlauf der Zellteilung Tochterzellen mit einer anderen Funktion gebildet. Nach der Zelldifferenzierung behalten verschiedene Zelltypen immer noch ähnliche DNA-Sequenzen bei. Die Bestimmung der funktionellen Identität einer Zelle ist ein Thema der Epigenetik.
  • Es gibt Merkmale, die nur vom Vater oder der Mutter “geerbt” werden und nicht mit der DNA zusammenhängen. Störungen dieses Zustands führen zu schweren Krankheiten.
  • Wenn differenzierte Zellen wieder in Stammzellen umgewandelt werden, müssen epigenetische Muster entfernt werden. Eine Zelle kann wieder alle oder viele Funktionen erwerben und erben, wenn epigenetische Fixierungen entfernt werden.

Histone und ihre Rolle bei der epigenetischen Fixierung

DNA ist nicht nackt im Zellkern vorhanden, sondern an Histone gebunden. Acht verschiedene Histonproteine bilden den Kern eines Nukleosoms, auf dem 146 Basenpaare eines DNA-Strangs gewickelt sind. Die Enden der Histonstränge ragen aus dem Nukleosom heraus und sind das Ziel von Histon-modifizierenden Enzymen.

Histonmodifikationen sind hauptsächlich Methylierung und Acetylierung an Lysin, Histidin oder Arginin sowie Phosphorylierungen an Serinen. Es spielt auch eine Rolle, ob die Lysinseitenkette von einer, zwei oder drei Methylgruppen besetzt ist. Eine Art “Histoncode” kann mit der Aktivität der durch die Histone gebundenen Gene zusammenhängen.

Die Methylierung (oben) und Acetylierung (unten) von Histonen bewirkt das Ein- und Auspacken von DNA-Strängen. Quelle: CNX OpenStax / CC-BY 4.0

Einfluss von Methylierung und Acetylierung auf die Konformation von Chromatin

Änderungen in den Histonseitenketten verändern das Volumen eines Gensegments. Es gibt kleinere Volumina von Gensegmenten in geschlossener Konformation sowie Chromosomenkondensation und Geninaktivierung. Größere Volumina von Gensegmenten können in offener Konformation zusammen mit der Genaktivität beobachtet werden. Der Übergang zwischen den beiden Zuständen wird durch Anlagerung und Spaltung von Methylgruppen an Cytosinbasen verursacht.

Im Allgemeinen führt die Bindung von Acetylgruppen an die Histone zur Öffnung der Nukleosomenkonformation. Diese Öffnung macht das Gen für die Transkription durch die RNA-Polymerase verfügbar. Die Bindung von Methylgruppen an Lysin-Seitenketten führt zur Bindung von Methyl-bindendem Protein MeCB, das die Genexpression unterdrückt. Diese Repressorproteine schließen die Konformation des Histons und verhindern so die Transkription.

Epigenetische Veränderungen im Lebensverlauf

Die Epigenetik ist nicht auf Vererbungsfälle beschränkt. Der Zusammenhang zwischen laufenden Veränderungen im Lebensverlauf und der Entwicklung von Krankheiten wird zunehmend berücksichtigt. Beispielsweise zeigen eineiige Zwillinge im Alter von drei Jahren, jedoch nicht von 50 Jahren, einen hohen Grad an epigenetischer Ähnlichkeit. Der Methylierungsgrad war bei einem Zwilling bis zu 2,5x höher.

Daher sind ältere Zwillinge trotz ihrer genetischen Identität epigenetisch vielfältiger, je unterschiedlicher der Lebensverlauf der Zwillinge ist. Dies wird nicht nur durch die Umgebung verursacht, sondern auch durch die Ungenauigkeit der Übertragung von Methylgruppenmustern während jeder Zellteilung. Allmähliche Veränderungen summieren sich im Laufe eines Lebens immer mehr.

Die Ernährungsumstellung bei Arbeiterbienen führt zu einer stark epigenetischen Reprogrammierung des Larvengenoms. Es wurden mehr als 500 Gene identifiziert, die von den umweltbedingten Methylierungsänderungen betroffen sind.

Die Aktivierung oder Nichtaktivierung von Genen ist nicht die einzige Folge einer Ernährungsumstellung. Es gibt auch alternatives Spleißen und veränderte Genprodukte.

Epigenetische Veränderungen als Erklärung für Krankheiten

Die Erklärung von Stressfaktoren ist ein Schwerpunkt der epigenetischen Forschung. Zu diesem Zweck wurden Personen mit frühen traumatischen Lebenserfahrungen eingesetzt, die durch mangelnde Mutterschaftsfürsorge ausgelöst wurden. Stress löst eine Hormonkaskade aus, die im Hypothalamus, einem Teil des Zwischenhirns, beginnt.

Es wurde gezeigt, dass ein Glucocorticoid-Gen bei den betroffenen Personen auffallend unterschiedliche Methylierungen zeigt. Dementsprechend wird das Gen in Gegenwart einer Vorgeschichte von Stress gehemmt. Das Genprodukt in der Nebennierenrinde, der Endstation der Hormonkette, ist anschließend anders. Mehr als 900 Gene werden im Gehirn aufgrund des Verhaltens der Mutter hoch- oder runterreguliert.

Die Ergebnisse wurden auch beim Menschen bestätigt. Das Rezeptorgen im Hippocampus beim Menschen ist weitgehend identisch mit dem anderer Säugetiere. Epigenetische Veränderungen sind daher ähnlich wie bei Ratten.

Eine Studie mit Selbstmordkandidaten teilte betroffene Personen in zwei Gruppen ein, solche mit Kindesmissbrauchserfahrungen und solche ohne. Nur bei Kandidaten mit Missbrauch in der Vorgeschichte wurde das Rezeptorgen durch Methylierung blockiert.

Ein Trauma, das die Mutter während der Schwangerschaft erlebt, kann sogar dauerhafte Folgen für das werdende Kind haben, die Jahrzehnte andauern. Das Risiko für Schizophrenie und Herzerkrankungen bei Kindern von Müttern, die an einer Hungersnot litten, ist signifikant erhöht. Es wurde auch beobachtet, dass diese Kinder Veränderungen im Methylierungsmuster des Igf2-Gens tragen.

Bei Mäusen verändert der regelmäßige Kokakonsum das epigenetische Muster von mehreren hundert Genen im Belohnungszentrum des Gehirns. Dies erhöht die Empfindlichkeit gegenüber Arzneimittelwirkungen und erhöht das Suchtrisiko.

Das Ausmaß epigenetischer Veränderungen im Laufe eines Lebens ist um ein Vielfaches größer als das genetischer Mutationen. Es kann neue Antworten auf eine Vielzahl von Krankheiten wie Schizophrenie, Alzheimer, Krebs, Diabetes bei Erwachsenen, nervöse Störungen und vieles mehr liefern.

Vererbung epigenetischer Abdrücke

Die Erkenntnisse zu epigenetischen Veränderungen, insbesondere in der Populärwissenschaft, ziehen ständig Parallelen zum Lamarckismus. Der Lamarckismus oder die Weitergabe erworbener Charaktere wird als Widerspruch zur klassischen Genetik angesehen.

Es gibt jedoch nur sehr wenige Hinweise darauf, dass erlernte und erworbene Fähigkeiten über die Keimzellen weitergegeben werden können. Die Weitergabe erworbener Fähigkeiten an die folgende Generation ist noch kein Beweis für eine genetische Manifestation. Auch der Begriff “Generation” wird oft als Beginn eines einzelnen Zyklus missverstanden.

Eine Vererbung epigenetischer Abdrücke wurde 2003 von Randy Jirtle und Robert Waterland unter Verwendung von Mausexperimenten vorgeschlagen. Weiblichen Agouti-Mäusen wurde vor der Paarung und während der Schwangerschaft eine bestimmte Nährstoffzusammensetzung verabreicht. Es wurde festgestellt, dass ein großer Teil der Nachkommen nicht den typischen Phänotyp aufwies.

In einer Humanstudie verschiedene Faktoren, die Informationen lieferten über die Verfügbarkeit von Nahrungsmitteln und die Sterblichkeit in der schwedischen Kleinstadt Överkalix . Es wurde festgestellt, dass die meisten Menschen, deren Großeltern starke Ernährungsumstellungen hatten, mit zunehmendem Alter Herz-Kreislauf-Erkrankungen entwickelten.

Die Krankheit folgte jedoch einem bestimmten Muster, was auf epigenetische Veränderungen auf den Geschlechtschromosomen hindeutet. In Familien, in denen der Großvater gut oder zu viel gegessen hatte, waren beispielsweise nur die männlichen Enkelkinder betroffen.

Nach einer Hypothese von William R. Rice und Kollegen, Epigenetik kann die Ursache menschlicher Homosexualität sein . Die sexuelle Präferenz der Mutter würde auf den Sohn und die Präferenz des Vaters auf die Tochter übertragen.

Dies würde passieren, wenn die epigenetischen Marker auf Genen, die für die sexuelle Orientierung verantwortlich sind, in den Keimzellen erhalten bleiben. Wenn die epigenetischen Markierungen in der Eizelle nicht entfernt werden, kann der Embryo die sexuelle Orientierung der Mutter haben. Nach dieser Hypothese ist Homosexualität beim Menschen angeboren.

Die Hypothese erklärt, warum das Auftreten von Homosexualität beim Menschen über die Zeit statistisch stabil bleibt. Es gibt jedoch keine empirischen Belege für einen Zusammenhang zwischen Homosexualität und Epigenetik.